廈門2017-2020年肺結核合并糖尿病患者臨床特征及耐藥情況分析

簡麗娟 伍定輝 姚向陽

據2020年全球結核病報告，2019年全球罹患結核病約有1 000萬，結核病仍是全球十大殺手之一，每年因結核病死亡人數約140萬[1]。中國除了是結核病高負擔國家之一，也是全球糖尿病人數最多的國家，約有1.164億[2]。糖尿病患者罹患肺結核的風險是非糖尿病患者的2～3倍[3]，二者共患病者肺部病灶廣泛，空洞多，排菌量高，治療難度高，因此本研究通過對本地區培養陽性的肺結核合并糖尿病患者進行相關臨床資料調閱統計，了解耐藥特點，有助于臨床制定治療方案個體化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月1日-2020年12月31日廈門大學附屬第一醫院肺科（廈門市傳染病定點醫院）收治確診肺結核合并糖尿病的共320例患者。納入標準：肺結核合并糖尿病患者診斷標準同時符合文獻[4]《中華人民共和國衛生行業標準-肺結核診斷WS288-2017》和文獻[5]美國糖尿病學會制定的《糖尿病醫學診療標準-2020》。耐藥結核病診斷標準符合文獻[6]2019中國防癆協會制定《耐藥結核病化學治療指南》。排除標準：（1）無培養及藥敏鑒定結果；（2）菌種鑒定結果為非結核分枝桿菌；（3）合并心腦血管疾病、惡性腫瘤、肝病、慢性肺病。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，分為耐藥組和敏感組，收集一般資料、臨床癥狀、糖化血紅蛋白、肺部CT、痰抗酸桿菌涂片及培養及藥敏結果等進行分析。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0統計學軟件，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，部分采用Fisher精確檢驗。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的以中位數（四分位數間距，IQR）表示，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及臨床特征

共收治患者320例，平均年齡（56.66±12.89）歲，男女比率為 5.5∶1（271∶49）；BMI＜18.5 kg/m2有79例（24.7%）；初治患者250例，復治患者70例（其中不規則治療史患者56例：80%）；咳嗽咳痰為最常見癥狀（89.4%，286/320）。其中耐藥組87例，敏感組233例，耐藥組完全未接受教育占比更高（P＜0.05）。耐藥組以復治患者為主，敏感組以初治患者為主（P＜0.05），與敏感組對比，耐藥組更容易出現咯血、呼吸困難癥狀（P＜0.05），見表1。

表1 所有患者及兩組一般情況、臨床特征對比[例（%）]

表1 （續）

2.2 實驗室理化、影像學、痰病原學情況

入院時49.4%患者HbA1c≥9%，且耐藥組HbA1c≥9%患者比例更高，耐藥組血清白蛋白更低；影像學上，81.9%患者出現空洞，75.3%患者病灶大于等于3葉，耐藥組空洞率、病灶≥3葉率、毀損肺率均顯著高于敏感組（P＜0.05）；276例（86.3%）的患者涂陽培陽，其中耐藥組涂陽率更高，特別是痰檢4+組（P＜0.05），見表2。

表2 （續）

表2 所有患者及兩組患者實驗室及影像學對比

2.3 耐藥情況

復治組各種耐藥情況均明顯高于初治組（P＜0.05），見表3。87例耐藥患者的耐藥譜中，以耐SM、INH、RFP、喹諾酮類、EMB常見，而耐AMK、CPM、PAS、PTO少見，復治組耐喹諾酮類比例更高（P＜0.05），見表4。

表3 肺結核合并糖尿病患者的耐藥情況[例（%）]

表4 87例耐藥肺結核合并糖尿病患者的耐藥譜[例（%）]

表4 （續）

3 討論

結核病是目前慢性傳染病中死亡的首要原因，是全球衛生安全的巨大挑戰。隨著生活水平提高，生活方式改變，糖尿病患病率逐年上升。廈門作為經濟特區及旅游城市，人口的流動對二者共患病亦有不可忽視的作用。糖尿病不僅為肺結核發病的高危因素，且極大影響結核病治療效果。因此了解本地區肺結核合并糖尿病二者共患病臨床特點、耐藥情況，有利于更好因地制宜排查耐藥結核及制定個體化治療方案。與其他地區研究類似的是，肺結核合并糖尿病二者共患病以中老年男性為主[7]，本研究發現近1/4患者體重指數低于18.5 kg/m2，耐藥組有更高的比例，但與敏感組差異無統計學意義（P＞0.05），但耐藥組的血清白蛋白更低，亦有研究認為體重下降是2型糖尿病合并初治耐藥肺結核患者的影響因素[8]，體重的下降與血清白蛋白二者均可影響機體營養代謝，從而增加糖尿病患者罹患耐藥肺結核易感性[9]。與敏感組（11.2%）對比，耐藥組（23.0%）完全未接受教育者比例更高，但均低于2010全國流調水平（32.3%）[10]，耐藥患者中80%的患者有不規則治療史，可能因文化水平的限制，對疾病的認識不足，治療依從性欠佳，故全球結核病有2/3的結核患者來自發展中及落后國家[1]。

肺結核合并糖尿病臨床癥狀以結核病癥狀為顯性癥狀，糖尿病的“三多一少”癥狀不明顯，合并糖尿病的患者，其出現肺部空洞、多肺葉病灶、雙側肺部受累的構成比均高于單純肺結核組，同時具有更高及更長時間的排菌率[9-11]。本研究中，咳嗽咳痰為二者共患病最主要癥狀，其中耐藥組更容易出現咯血及呼吸困難，這可能與耐藥組中復治患者占有更高的比例，病史復雜，肺部影像學上更廣泛、更易合并空洞及毀損肺相關。同時，涂陽率更高，特別是痰檢4+組，所以糖尿病合并耐藥結核病臨床上可能病情更重，且傳播性更強。

一些已有的研究表明，耐藥結核病可能與糖尿病血糖控制不佳有關。例如，一些研究人員發現糖尿病與耐藥結核病之間存在顯著的相關性和不良臨床結果[12-13]。然而亦有部分學者認為兩者沒有顯著的聯系[14]，本研究的結果似乎更支持前者，耐藥組糖化血紅蛋白高于9%的患者比例更高，王華等[15]在安徽省的研究亦發現糖化血紅蛋白越高，耐藥率越高。腎臟病變、血糖對抗結核藥物血漿濃度的影響、活性氧對耐藥突變的影響可能都是潛在的機制。

本研究中，糖尿病合并肺結核總耐藥率27.2%，低于全國2010年流調的水平（42.1%），但耐多藥6.3%及廣泛耐藥率2.5%，均接近全國流調水平（分別6.8%和2.1%）[10]。總耐藥率亦低于2016年操敏等[8]的研究（41.9%），但與之相似的是，其中分布以單耐藥及多耐藥為主，且復治組總耐藥率相近（72.9% vs 69.1%），復治組耐多藥率水平均較高（24.3% vs 30.9%）。造成耐藥率的不同，可能與時間和空間上的差異相關，隨著經濟文化水平的發展，醫學科學知識的宣揚，診療逐步規范化，結核病發病率有逐年下降的趨勢、耐藥結核病治愈率有進一步提高。而操敏等[8]的研究對象選擇的為北京胸科醫院，作為全國結核病規范診治的領頭醫院，接受來自全國各地更多重癥、復雜、難治耐藥結核病患者，故耐藥率高于本研究。在耐藥順位上，無論初治組及耐藥組，本研究前5位次依次為SM、INH、RFP、喹諾酮類、EMB，與2010全國流調（INH、SM、PAS、PTO、OFX）存在差異，而與2016年操敏等[8，10]的研究基本一致，利福平、喹諾酮耐藥順位有所提升，而PAS、PTO耐藥率降低，可能因為貝達喹寧、利奈唑胺、環絲氨酸、氯法齊明等更有效、不良反應更低的耐藥結核病新藥的出現，PAS、PTO使用明顯下降，而喹諾酮類藥物作為廣譜抗生素廣泛使用，而且即使非耐藥結核病患者，由于老年、合并肝臟基礎、藥物過敏等各種因素，喹諾酮替代一線藥物使用亦占有一定比例，故耐藥有上升的趨勢，應引起臨床的重視。

總之，耐藥肺結核合并糖尿病患者肺部病灶更廣泛，空洞率高，病情更重，傳染性更強，對糖尿病合并肺結核患者，有條件應盡早完善結核藥物敏感試驗，做到早期診斷、規范治療耐藥患者。同時應加強對糖尿病、肺結核進行健康宣教，重視血糖監測及控制，重視肺結核治療的依從性。