帕瑞昔布鈉對乳腺癌改良根治術患者炎癥因子及免疫功能的影響研究

侯彥深，齊國強

(1.新疆醫科大學附屬腫瘤醫院 麻醉科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆烏魯木齊市第一人民醫院 麻醉科，新疆 烏魯木齊 830011)

0 引言

手術創傷、麻醉及術后疼痛常常觸發患者神經、內分泌和免疫調控網絡紊亂，抑制患者術后免疫應答，引起機體應激反應，影響患者術后康復過程。手術相關的組織損傷引起炎癥反應，伴隨著促炎癥因子水平的升高，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)可以通過環氧化酶-2(COX-2)依賴途徑引起外周和中樞神經系統敏化，導致痛覺過敏，有效的鎮痛能降低機體應激反應與炎癥因子水平，有助于改善患者預后[1-2]。帕瑞昔布鈉屬于高特異性環氧化酶-2(COX-2)抑制劑非甾體抗炎藥，與非特異性非甾體類抗炎藥相比，可降低血小板聚集和胃腸道不良反應的發生率，是圍手術期鎮痛藥，臨床上主要用于患者術后疼痛的短期治療[3]。研究表明，帕瑞昔布在乳腺癌改良根治術術后急性疼痛治療中具有較好的療效，并且與阿片類藥物聯合使用具有保持阿片類藥物的保護作用[4]。然而帕瑞昔布聯合舒芬太尼圍手術期鎮痛對乳腺癌改良根治術患者術后炎癥因子、應激反應，特別是對免疫功能的影響尚無深入研究。因此，本研究以超前鎮痛概念為基礎，旨在探討帕瑞昔布鈉對乳腺癌患者術后炎癥因子、應激反應及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已得到新疆醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會的批準(G-201307)，所進行的工作符合《赫爾辛基宣言》的規定。在參與本研究之前所有患者都簽署知情同意書。選擇2019年1—12月期間在新疆醫科大學附屬腫瘤醫院接受乳腺癌癌根治術患者80例，ASA I～Ⅱ級，年齡35—65歲，體質量指數(Body Mass Index，BMI)18～25。排除標準：有慢性疼痛病史，長期使用鎮痛藥，存在精神病史或不能理解VAS評分的患者。

1.2 分組

利用計算機隨機數字表法，將患者隨機分成A組和B組，A組為帕瑞昔布鈉組，B組為對照組，每組各40例。在麻醉誘導前15 min，A組患者靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，B組患者靜脈注射生理鹽水5 mL。

1.3 觀察指標及檢測方法

在兩組患者麻醉誘導前、手術結束后2 h、手術結束后4 h、手術結束后24 h各時點采集靜脈血2 mL，采用酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked Immuno Sorbent Assay，ELISA)檢測血漿IL-6、IL-10、TNF-α、皮質醇(Cortisol，COR)、血管緊張素-II(Angiotensinogen-II，AT-II)含量，采用流式細胞術檢測T淋巴細胞亞群(CD3+，CD4+，CD8+)及自然殺傷細胞(Natural Killer Cell，NK)(CD3-，CD16+，CD56+)的百分比。記錄術后2 h,4 h,24 h,48 h兩組患者疼痛視覺模擬評分(VAS)，48 h內舒芬太尼自控鎮痛按壓次數。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料分析

帕瑞昔布鈉組(A組)及對照組(B組)患者一般資料，包括年齡、體質量指數、手術時間和失血量等方面比較差異均無統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況的比較

2.2 兩組患者術后疼痛評分比較

A組患者術后2 h，4 h和24 h VAS評分較B組低，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間48 h VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。A組患者術后48 h內PCA自控按壓次數較B組少，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者術后疼痛評分比較

2.3 兩組患者不同時間點炎癥因子及應激激素水平的比較

術前兩組患者血漿IL-6，TNF-α，COR，AT-II水平差異無統計學意義(P>0.05)。與術前相比，兩組的IL-6，TNF-α，COR，AT-II細胞水平在術后2 h,4 h,24 h均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。A組在術后2 h,4 h時點IL-6,TNF-α,COR、AT-II較B組低，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組間在術后24 h時點TNF-α,COR,AT-II水平差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 兩組患者不同時間點炎癥因子及應激激素水平的比較

2.4 兩組患者不同時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞水平的比較

術前兩組患者T淋巴細胞亞群及NK細胞分布比例差異無統計學意義(P>0.05)。與術前相比，兩組的CD3+,CD4+,NK細胞水平在術后4 h,24 h均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；A組術后4 h,24 h時的CD3+,CD4+,CD4+與CD8+比值、NK細胞水平高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組間各時間點CD8+水平比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組患者不同時間點T淋巴細胞亞群及NK細胞的比較

3 討論

2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的最新數據顯示，女性乳腺癌的發病人數已超過肺癌，成為全球最常見的癌癥[5]。乳腺癌改良根治術是乳腺癌的主要治療方法之一，由于手術創傷范圍廣，患者術后急性疼痛發生率超過35%，術后疼痛引起的應激反應可能導致患者免疫功能受到抑制，影響患者預后情況[6]。有效的疼痛管理可部分緩解疼痛，降低機體炎癥與應激反應，促進患者術后恢復。

環氧化酶-2(COX-2)是一種位于滑膜細胞、內皮細胞和巨噬細胞等炎癥組織中的誘導酶，在外界炎癥刺激因子的影響下，COX-2的產生可促進炎癥介質的合成，誘發炎性疼痛[7]。同時COX-2受體廣泛存在于外周和中樞神經系統，COX-2也可能使外周和中樞受體敏感，從而引起疼痛。因此，COX-2已成為預防炎癥和疼痛的常用靶點，非選擇性抑制COX-2的非甾體抗炎藥常用于圍手術期鎮痛[8]。帕瑞昔布是一種選擇性COX-2抑制劑，在肝臟中轉化為戊地昔布，因此可以通過抑制前列腺素的合成發揮鎮痛作用。多項研究已證實帕瑞昔布在不同類型的外科手術圍手術期鎮痛方面的有效性[9]。本研究亦發現，圍手術期應用帕瑞昔布可以顯著提高術后鎮痛效果，與對照組相比舒芬太尼累積消耗量明顯降低，術后疼痛評分降低。

在手術創傷中，巨噬細胞、單核細胞可以介導包括IL-6，TNF-α等多種促炎因子的釋放，這些因子在疼痛的發生發展中起到重要的作用。IL-6,TNF-α對周圍神經系統和中樞神經系統有致敏作用，并能刺激COX-2的釋放，其升高程度與疼痛密切相關。手術創傷及疼痛刺激會引起各種應激激素大量釋放進入血液循環，使血液中COR,AT-II等濃度迅速升高。本研究結果顯示，帕瑞昔布超前鎮痛可明顯降低術后血漿IL-6,TNF-α,COR,AT-II的水平，兩組差異有統計學意義。提示帕瑞昔布鈉可能通過抑制中樞COX-2的活性，減少前列腺素合成，降低外周和中樞敏感化，發揮鎮痛抗炎作用，可有效抑制氣管插管應激反應。

手術應激和疼痛可引起機體免疫功能抑制，改善圍手術期細胞免疫狀態有助于抵抗免疫抑制，改善腫瘤預后。淋巴細胞亞群在細胞免疫反應中起重要作用，NK細胞具有抗腫瘤、抗感染和免疫調節作用。圍手術期監測淋巴細胞亞群和NK細胞活性可反映機體免疫功能[10]。CD3+是成熟T淋巴細胞表面標志，CD4+T細胞是輔助性T淋巴細胞，具有抗感染和增強體液免疫應答的作用，CD8+T細胞是抑制/殺傷性T淋巴細胞，具有特異性直接殺傷性靶細胞的作用。機體維持正常免疫功能有賴于T淋巴細胞亞群維持一定的比例，尤其是CD4+與CD8+比值相對穩定，該比值降低表示機體免疫功能降低。本研究結果發現，乳腺癌手術患者的CD3+,CD4+T 淋巴細胞、CD4+與CD8+比值、NK細胞的數量在手術4 h后顯著下降，術后24 h下降更為顯著，CD8+T淋巴細胞基本不變，提示手術、麻醉藥物對患者免疫功能有抑制作用；而帕瑞昔布鈉組患者術后4 h,24 h的CD3+,CD4+,CD4+與CD8+比值、NK細胞水平均高于對照組，提示帕瑞昔布鈉可以減輕疼痛應激、麻醉藥物對圍手術期患者免疫功能的抑制。

本研究探討帕瑞昔布鈉聯合舒芬太尼自控鎮痛對乳腺癌改良根治術患者術后疼痛、免疫反應及預后的影響。結果表明，帕瑞昔布鈉聯合舒芬太尼對圍手術期乳腺癌改良根治術患者可發揮良好的鎮痛作用，能夠有效抑制手術應激反應，抑制炎癥因子及應激激素的水平，并且可以增強乳腺癌改良根治術患者的細胞免疫反應，增強術后鎮痛效果。