廣西地區(qū)兒童孤獨癥影響因素的病例對照研究

張玉 陳玲 農(nóng)錚 廖林燕 熊莉 劉萍 曾婷

摘要：目的 調(diào)查廣西地區(qū)兒童孤獨癥（ASD）的影響因素。[方法] 采用成組病例對象研究的方法，選取廣西不同地區(qū)特教學(xué)校或保健院兒童保健科確診的727例39歲孤獨癥患兒及其同地區(qū)、性別、年齡相當?shù)?21例健康兒童分別為病例組和對照組，采用自行設(shè)計《孤獨癥臨床資料調(diào)查表》對兒童監(jiān)護人進行問卷調(diào)查。利用SPSS22.0分別進行單因素和多因素logistics分析。[結(jié)果] logistics回歸分析結(jié)果顯示女孩發(fā)生ASD的風(fēng)險低于男孩（OR=0.17，95%CI=0.13-0.22），孕早期按要求規(guī)律服用葉酸是保護因素（OR=0.11，95%CI=0.02-0.51）;早產(chǎn)是發(fā)生ASD的危險因素（OR=2.08，95%CI=1.51-5.29），母親孕期心情不好是ASD發(fā)生的危險因素（OR=1.45，95%CI=1.17-2.79），母親生育年齡≥35歲是ASD發(fā)生的危險因素（OR=2.00，95%CI=1.12-5.08），孕早期有病毒性感冒是ASD的危險因素（OR=1.56，95%CI=1.65-4.68）。[結(jié)論] 兒童性別、出生胎齡、母親生育年齡、孕期心情狀態(tài)及健康狀況等因素可能與兒童孤獨癥的發(fā)生有關(guān)。

關(guān)鍵詞：孤獨癥，兒童，影響因素，病例對照研究，廣西

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders， ASD）是一組由環(huán)境和遺傳因素共同作用導(dǎo)致的廣泛性發(fā)育障礙疾病。2006年被我國列為精神殘疾。因尚無有效的治療方法，孤獨癥患兒需要長期甚至終生的照顧，給家庭帶來極大的情感痛苦和沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。美國CDC在2020年的報告里稱，根據(jù)2016年的數(shù)據(jù)，美國每54名兒童當中就有一名被診斷出患有自閉癥譜系障礙（1.85%）[1];2020年中國調(diào)查了125806名6-12歲兒童，結(jié)果顯示孤獨癥患病率為0.29%[2]。目前，病因研究是孤獨癥研究領(lǐng)域的熱點與難點問題。本研究旨在了解廣西地區(qū)兒童ASD患病的環(huán)境影響因素，為今后預(yù)防干預(yù)廣西地區(qū)兒童ASD 的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。

1.對象與方法

1.1 對象 以廣西柳州、桂林、玉林、欽州、梧州、南寧等地的康復(fù)訓(xùn)練學(xué)校（特教學(xué)校）或婦幼保健院的兒童保健科中確診的727例孤獨癥患兒及其監(jiān)護人為調(diào)查對象，包括男孩565例，女孩162例，平均年齡5.6±2.9歲。取同時期在當?shù)貗D幼保健院進行常規(guī)兒童體檢的821例健康兒童為對照，年齡范圍3-9歲，平均年齡6.3±2.1歲，男孩657例，女孩164例。兩組兒童在年齡和性別的構(gòu)成上差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，P均>0.05。

1.2 調(diào)查方法

在取得研究對象及監(jiān)護人知情同意的情況下，由經(jīng)過培訓(xùn)的有豐富醫(yī)學(xué)知識的醫(yī)生或護士對兒童父母進行一對一問卷調(diào)查，先向調(diào)查對象說明調(diào)查的意義與目的，再填寫《孤獨癥臨床資料調(diào)查表》。調(diào)查表的內(nèi)容主要由三部分組成：①兒童情況，包括性別、出生日期、分娩方式、出生孕周、出生體重等;②母親情況：包括懷孕年齡、籍貫、常住地、文化程度、家庭人均收入、生育史、職業(yè)暴露、家族史、慢性病史、孕早期健康狀況、孕早期生活行為方式等;③父親情況：包括生育此胎時的年齡、文化程度、吸煙飲酒史、慢性病史，等。

1.3 統(tǒng)計分析

對所有問卷進行統(tǒng)一編碼，采用epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)錄入和邏輯核查。 利用SPSS22.0 進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05判斷為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2. 結(jié)果

2.1 兩組兒童家庭一般情況比較

比較兩組父母親文化程度、平均月收入以及家庭類型在兩組兒童之間的分布，ASD組母親和父親小學(xué)、初中文化程度占比較對照組高;ASD組父母平均月收入3000元以下者比對照組多，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;家庭類型上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=7.095， P>0.05）。見表1

2.2 兩組兒童母親孕期情況及兒童出生情況比較

比較發(fā)現(xiàn)ASD組早產(chǎn)兒、低出生體重兒、出生時有異常的兒童較對照組多; ASD組母親高齡的比例高于對照組，差異在兩組兒童中有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2;但分娩方式、父親年齡的分布在兩組兒童間未見統(tǒng)計學(xué)差異（2=8.636，P=0.071）

比較兩組兒童母親孕期生活環(huán)境情況，發(fā)現(xiàn)ASD組母親孕早期或孕前吸煙、懷孕期間住所裝修、孕期生活環(huán)境嘈雜、孕期有先兆流產(chǎn)或孕期病毒性感冒、孕期情緒不良的比例高于對照組母親，對照組的母親孕早期或孕前服用葉酸每天按要求服用葉酸的比例高于ASD組，兩組中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 多因素分析

為進一步探討以上各因素對ASD的影響，以是否診斷為ASD為因變量，兒童出生時情況、家庭情況及母親孕期情況等為自變量進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，女孩發(fā)生ASD的風(fēng)險低于男孩（OR=0.17），孕早期按要求規(guī)律服用葉酸是保護因素（OR=0.11）;早產(chǎn)、母親孕期心情不好、母親生育年齡≥35歲、孕早期有病毒性感冒是發(fā)生ASD的危險因素。詳見表4.

3. 討論

孤獨癥（ASD）是一種終身的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，發(fā)病率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，已成為廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。眾多研究提示兒童ASD 的發(fā)生是遺傳與環(huán)境多因素作用的結(jié)果[3，4]。本研究針對環(huán)境影響因素進行調(diào)查研究。

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在康復(fù)訓(xùn)練學(xué)校還是在兒童保健科門診，ASD的男孩都顯著多于女孩，這與以往研究發(fā)現(xiàn)ASD的患病率存在顯著性別差異，男性患病率明顯高于女性是一致的。可能與基因的“女性保護效應(yīng)”、性激素影響及大腦結(jié)構(gòu)差異等因素導(dǎo)致孤獨癥患者中存在明顯的性別差異[5，6]。本研究發(fā)現(xiàn)ASD組早產(chǎn)兒比例明顯高于對照組，多因素分析結(jié)果顯示早產(chǎn)的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險增加5倍（OR=5.08，95%CI=2.51-10.29），與相關(guān)報道相似[7，8]。胎兒早產(chǎn)在子宮內(nèi)發(fā)育時間不充分，可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[9，10]。既往研究提示母親孕早期的精神狀態(tài)與兒童孤獨癥存在關(guān)聯(lián)性[11]，在本研究中也發(fā)現(xiàn)母親孕期心情不良是兒童孤獨癥發(fā)生的危險因素（OR=1.45），分析原因可能是由于情緒不良可能增加集體促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的分泌，體內(nèi)腎上腺素水平的升高導(dǎo)致胎盤血管收縮，影響胎兒的腦血流，或CRH直接干擾血腦屏障，通過免疫細胞激活，使得神經(jīng)毒素進入大腦，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致孤獨癥的發(fā)生[12，13]。父母生育年齡在若干個先天性疾病中有重要的影響[14，15]，本研究顯示母親生育年齡>35歲會增加孤獨癥的患病風(fēng)險，國內(nèi)外亦有研究有同樣的發(fā)現(xiàn) [17]。但也有研究認為父親年齡的影響程度更大[18]。高齡是胎兒染色體異常的重要風(fēng)險因素。隨著生育年齡增加，卵巢功能開始減退，卵子、精子質(zhì)量都開始下降，生殖細胞或受精卵在細胞分裂時出現(xiàn)染色體不分離、基因突變的風(fēng)險增加，子代出來先天性疾病的風(fēng)險大大增加[19，20]。

葉酸是人體必需但不能自身合成的B族維生素，參與氨基酸代謝、核苷酸合成、蛋白質(zhì)與DNA甲基化，對組織生長、神經(jīng)細胞分裂具有重要作用。2008年Rogers14[21]最先提出一種假設(shè)，即ASD患病率的增加可能與婦女孕早期補充葉酸有關(guān)。本研究調(diào)查結(jié)果提示母親孕早期或孕前服用葉酸可減少子代孤獨癥發(fā)生的風(fēng)險（OR=0.11）。葉酸能夠參與到核苷酸代謝過程，可以直接調(diào)控一碳單位代謝，平衡體內(nèi)同型半胱氨酸（Hcy）的再甲基化與轉(zhuǎn)硫反應(yīng)，間接調(diào)控體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，任何葉酸代謝的紊亂均能導(dǎo)致細胞氧化還原狀態(tài)的不平衡，使細胞增殖減弱，造成DNA損傷、凋亡反應(yīng)增強，若發(fā)生在生命早期將嚴重影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[22，23]。但葉酸與孤獨癥發(fā)生之問的機制復(fù)雜，其保護作用機制尚未完全明了。

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基金資助：國家自然科學(xué)基金地區(qū)基金（81460500），廣西自然科學(xué)基金青年基金（2017GXNSFBA198040）

作者簡介：張玉（1984-），女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事兒少衛(wèi)生方面的科研。

通訊作者：曾婷，主任醫(yī)師