藥學干預改善老年住院患者用藥合理性的可行性研究

李寅 許曉樂 孟佳佳 竇志華

關鍵詞藥學干預;老年住院患者;用藥合理性;潛在不適當用藥

人口老齡化已成為全球面臨的共同挑戰。2020 年最新人口普查數據顯示，我國65 歲及以上人群達1.9 億，占總人口數的13.5%，已接近深度老齡化標準（占比>14%）[1]。老年人常多病共存，需同時服用多種藥物，加上其特殊的生理狀態，使得看似合理的藥物用于此類人群后可能會造成潛在危害[2]。研究表明，潛在不適當用藥（potential inappropriate medication，PIM）與患者不良事件發生率、非計劃性住院等密切相關[3]。因此，改善老年患者PIM 現狀具有重要的現實意義。國外已有多項針對老年患者PIM進行干預的研究，包括處方精簡[4]、藥物重整[5]、培訓教育[6]、電子輔助系統開發[7]等，結果表明藥學干預在改善老年患者藥學和臨床相關結局方面起積極作用。在我國，顧朋穎等[8]將中國老年患者PIM 標準以軟件形式嵌入微信小程序來協助醫師處方;蔣杰等[9]采用前后對照研究證實，藥學干預可降低住院事件對老年患者用藥復雜性和安全性的影響;李文靜等[10]采用傾向性評分匹配的回顧性研究表明，臨床藥師提供的處方精簡藥學服務對老年患者用藥有改善作用，對治療成本有降低作用。本研究采用非隨機同期對照試驗，對鹽城市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）老年科患者采用以臨床藥師為主導的藥學干預服務，以期改善老年患者的整體用藥合理性，探索該藥學干預服務運用于臨床的可行性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）年齡≥65 歲;（2）患病種類>3 種;（3）患者或家屬能夠正常溝通交流且簽署知情同意書。

本研究的排除標準為：（1）預期住院時間<48 h 者;（2）因定期放化療、腎透析等多次住院者;（3）處于疾病終末期或預期生存期<6個月而采取姑息治療者。

1.2 一般資料

本研究采用非隨機同期對照試驗設計。以2021 年6 月起連續入住我院老年科2 個診療小組的老年患者為研究對象，根據納入與排除標準，2 個診療小組各選取前40 例患者（按照患者住院時間先后順序），設為對照組和干預組。2 組患者年齡、性別、患病種類比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經我院倫理委員會審查批準，倫理審查批號為2022-k034。

1.3 研究方法

1.3.1 數據采集采用自行設計的標準化表格收集患者的基線信息，包括住院號、責任醫師、患者年齡、性別、患病種類、住院天數，以藥學問診的方式獲取患者此次入院時正在使用的藥品名稱及用法、用量，同時囑咐患者盡可能將家中所有正在服用的藥品帶至醫院核查，并通過我院“全民健康信息平臺”查閱患者往次就診時的醫囑信息，確保錄入的住院前用藥信息準確。終點數據為患者出院時使用的藥物情況，該數據根據入院時的用藥結合本次住院期間的醫囑和出院帶藥醫囑確定。

1.3.2 干預方法及流程對照組患者接受常規診療護理服務，干預組患者在常規診療護理服務的基礎上接受由臨床藥師主導的藥學干預服務。干預組臨床藥師在患者入院時全程跟蹤直至患者出院，干預流程主要分為3 步。首先，臨床藥師獲取患者的全部用藥信息和詳細病歷資料，包括疾病史、實驗室檢查、影像學資料、病程記錄、護理記錄等。其次，臨床藥師根據已有資料開展全面用藥審查，同時審查患者住院期間的臨時醫囑、長期醫囑及出院帶藥醫囑，必要時以藥學問診方式與患者或家屬確認相關信息。最后，臨床藥師針對發現的PIM問題及時與臨床醫師溝通，并提出可供臨床醫師參考的用藥方案優化建議，最終由臨床醫師決定是否執行。對于更改的醫囑，臨床藥師需及時向患者宣教，并在出院時再次向患者交代用藥。

1.4 輔助工具

臨床藥師用藥審查時使用的輔助參考工具有：（1）《老年人潛在不適當用藥判斷標準——美國老年醫學會Beers 標準（2019 年版）》（以下簡稱“Beers 標準”），該標準是通過德爾菲專家咨詢法建立的老年人應避免或謹慎使用的藥品目錄，可為判斷老年人用藥合理性提供較為全面的參考[11]。其主要包括以下5 個部分：①老年人獨立于疾病的PIM目錄;②老年人與疾病或癥狀相關的PIM 目錄;③老年人應謹慎使用的PIM 目錄;④老年人應避免的藥物與藥物之間相互作用的PIM目錄;⑤老年人基于腎功能應減量或避免使用的PIM目錄。（2）《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017 年版）》（以下簡稱“中國標準”），該標準是基于我國國情的PIM 判斷標準，主要分為老年人獨立于疾病的PIM目錄和老年人與疾病或癥狀相關的PIM目錄2 個部分[12]。

1.5 評價指標

分別于患者入院時和出院時進行觀察指標評估。（1）主要評價指標：藥品適宜性指數（medication appropriatenessindex，MAI）總分[13]。MAI 是已被驗證能夠全面評價患者用藥合理性的工具，具有良好的組間、組內一致性，主要由10 個評價維度組成，每個維度賦予不同權重，包括：用藥指征（0/3）、有效性（0/3）、劑量（0/2）、藥物用法（0/2）、用藥方案可操作性（0/1）、藥藥相互作用（0/2）、藥疾相互作用（0/2）、療程（0/1）、重復性治療（0/1）、藥物性價比（0/1）。其中“用藥適當”記為0 分，“用藥不適當”記為相應的權重分，各維度分值累加即為該藥品的MAI 得分;每位患者的MAI 總分為該患者所有藥品MAI得分的總和，分值越高表示該患者的整體用藥適宜性越差[14-15]。MAI總分由1 名臨床藥師進行專職評估。由于資料獲取的局限性，本研究中“藥物用法”“用藥方案可操作性”“藥物性價比”這3 個維度未納入評估。（2）次要評價指標：入院時和出院時的PIM數量（包括Beers標準和中國標準）、用藥數量及住院天數、住院期間藥物相關不良事件數量、臨床藥師用藥方案優化建議數量、優化建議被臨床醫師采納執行率。本研究中用藥數量以通用名計數且不包括中成藥，同一名稱不同劑型或不同廠家者按1 個品種計算，溶媒制劑（如氯化鈉溶液）和局部藥物（如軟膏、貼劑、滴眼劑、漱口液等）不納入統計。用藥方案優化建議包括停用原藥、更換新藥、調整原藥劑量和加強監測頻次4 種類型。臨床醫師根據臨床藥師建議調整醫囑視為采納執行，其他醫囑更改情形不列入統計。

1.6 質量控制

研究人員創建專用數據庫文件夾，所有數據（包括“1.3.1”項內容和患者詳細病歷資料）由經過培訓的實習生采集后錄入數據庫并雙人核對，然后數據分別交給干預藥師和評估藥師。干預藥師由具有中級職稱的臨床藥師擔任，評估藥師由具有中級職稱且未參與本研究的另外一名臨床藥師擔任。交給評估藥師的數據應隱去患者信息、分組信息和臨床醫師信息。研究開始前隨機選取10 例患者（總計10 例不分組別），評估藥師根據MAI各維度評價方法預評估患者入院前的MAI總分以熟悉MAI的評估過程。

1.7 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。由于數據不符合正態分布，因此計量資料以中位數和四分位數[M（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數秩和檢驗;計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2 組患者主要評價指標及部分次要評價指標比較

入院時，2 組患者MAI總分、基于Beers 標準的PIM數量、基于中國標準的PIM數量、用藥數量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。出院時，2 組患者基于中國標準的PIM 數量、住院天數比較，差異均無統計學意義（P>0.05），而干預組患者MAI 總分、基于Beers 標準的PIM數量、用藥數量均顯著低于對照組（P<0.05）。同組別內，對照組患者出院時的MAI總分、基于Beers 標準的PIM 數量、用藥數量均顯著高于入院時（P<0.05）;干預組患者出院時的MAI總分、基于Beers 標準的PIM 數量均顯著低于入院時，但用藥數量顯著高于入院時（P<0.05）。此外，對照組患者住院期間發生1 例藥物相關不良事件，干預組未發生藥物相關不良事件。結果見表2。

2.2 2 組患者MAI各維度評價結果比較

對照組患者入院與出院時總用藥數量分別為234、353 種，其中被記為“用藥不適當”的藥品占比（24.8%vs. 28.6%）差異無統計學意義（P=0.307）;干預組患者入院與出院時總用藥數量分別為194、256 種，其中入院時被記為“用藥不適當”的藥品占比（34.5%）高于出院時（19.5%），差異有統計學意義（P<0.05）。對照組患者出院用藥數量與入院用藥數量的差值[3（1～4.8）]顯著高于干預組患者[1（0～2.8）]（Z=-2.508，P=0.012）。與入院時比較，干預組患者出院時基于“有效性”維度、“療程”維度被記為“用藥不適當”的藥品占比顯著降低（P<0.05）。結果見表3。

2.3 臨床藥師用藥方案優化建議分布及臨床醫師采納執行情況

住院期間臨床藥師對干預組的35 例患者（實際產生用藥建議患者）用藥情況共提出70 條用藥方案優化建議，其中39 條被臨床醫師采納執行，采納執行率為55.7%。結果見表4。

3 討論

臨床醫師業務繁忙，對于患者的整體用藥及潛在問題無法做到面面俱到。而臨床藥師具有深厚的藥學背景和藥學相關知識，對于藥物在臨床實踐中尤其是特殊人群中的使用具有獨到見解，可與臨床醫師互補。目前已有較多研究顯示，臨床藥師參與藥學干預能夠改善患者的用藥合理性[16-17]。本研究采用非隨機同期對照試驗，對臨床藥師主導的藥學干預服務改善老年住院患者用藥合理性的可行性加以探討。結果顯示，對照組患者出院時基于Beers 標準的PIM 數量、用藥數量較入院時顯著增加，這與以往研究結果一致[9，18]，且MAI總分也較入院時有所增加，這提示在沒有臨床藥師干預的情況下，住院這一事件可導致患者用藥數量增加，用藥適宜性降低。而臨床藥師對干預組患者用藥進行全面審查后提出合理的用藥方案優化建議，使得該組患者的MAI總分、基于Beers 標準的PIM 數量有了顯著改善。對照組患者出院用藥數量與入院用藥數量的差值顯著高于干預組患者，表明對照組和干預組患者的用藥數量較入院時均有所增加，但對照組患者用藥數量的增加幅度高于干預組，這說明臨床藥師在改善患者用藥合理性和防止用藥數量過度增加方面發揮了一定作用。

本研究中，臨床藥師對干預組患者共提出用藥方案優化建議70 條，其中有55.7%的建議得到臨床醫師認可并加以執行，采納執行率低于相關研究報道[19-21]，表明用藥方案優化仍面臨著層層阻礙。分析原因如下：（1）結合患者個體情況進行用藥方案優化需要扎實的臨床和藥學專業知識，臨床藥師需要深入了解患者病情并掌握充足的循證醫學證據，而目前國內這方面人才緊缺，臨床藥師的建議難以讓臨床醫師完全信服。例如，本研究干預組中，阿司匹林用于70 歲以上患者心血管疾病的一級預防，臨床藥師認為這會使患者的胃腸道出血風險增加但長期獲益不明，應予以停用;但臨床醫師認為阿司匹林用于心血管疾病的獲益已通過臨床多年實踐驗證，貿然停用此類藥物具有很大的不確定性。因此，在患者胃腸道功能能夠耐受的情況下，臨床醫師仍沿用了原給藥方案。（2）臨床醫師由于業務繁忙及擔心用藥改變后的不確定因素，對用藥方案的優化建議持保守態度。例如，針對老年人多焦慮、失眠的情況，氟哌噻噸、艾司唑侖等藥物因其顯著的效果常受到臨床醫師和患者的青睞，但老年人對中樞抑制類藥物敏感性高，使用后易出現昏昏欲睡、呼叫不醒、步態不穩甚至跌倒，且該類藥物長期使用可致依賴性，易形成惡性循環。臨床藥師查閱相關文獻[22]，建議嘗試逐步減量直至停止該類藥物的使用，優先考慮睡眠限制、認知行為療法等非藥物治療手段。然而臨床醫師雖認為臨床藥師的建議有一定道理，但用藥方案的改變需要逐步調整和長時間的監測隨訪，有些患者甚至在出院時主動要求臨床醫師開具此類藥物帶回家服用，因此，臨床醫師并不愿意在這方面耗費過多的時間和精力。（3）個別患者不愿意停用或更換自己一直使用的藥物。例如，老年人長期使用質子泵抑制劑有導致艱難梭菌感染、骨丟失相關性骨折、維生素B12缺乏等發生的風險[23-24]。對于無預防性使用質子泵抑制劑指征、患者癥狀緩解后仍長時間繼續服用的情況，臨床藥師建議停用此類藥物，但干預過程中個別患者堅持認為自己目前的穩定狀態是長期服藥的結果，不愿意停用或者更換藥物。有研究證明，以患者為中心、結合患者個體意愿的多方藥品管理團隊能夠加強醫患間的溝通和信任，更有利于用藥方案的優化[25-26]。在今后的研究中，可進一步探索涉及“醫、藥、護、患”在內的不同干預組合方式的可行性。

本研究中，干預組患者出院時基于Beers 標準的PIM數量較入院時有所改善，而基于中國標準的PIM數量無顯著差異。分析原因如下：首先，2 個標準中所列藥品有所不同，如質子泵抑制劑、格列美脲是Beers 標準中的PIM 卻未被列入中國標準，而氯吡格雷、尼麥角林等則是中國標準特有的[11-12]。其次，2 個標準中所列藥品是“潛在”不適當的，在某些情況下也可以是合理的，并非“一刀切”。藥師在用藥干預過程中，除參考上述工具外，還需結合患者具體情況、查閱藥品說明書及相關文獻，綜合考慮后加以取舍。

本研究存在以下幾點不足。第一，由于時間及成本的限制，本研究僅對臨床醫師醫囑的合理性作了評估和干預，并未設置針對患者出院后的隨訪。雖然本研究的主要目的是探索針對患者整體用藥方案的藥學干預服務在住院病房實施的可行性，但干預效果的維持有賴于患者對臨床醫師醫囑的良好依從。后續研究可在大規模樣本的基礎上，延長干預后的隨訪時間并加強對患者層面的用藥教育，進一步探討不同干預措施組合方式對患者臨床相關結局可能產生的影響。第二，MAI評估需要較為扎實的臨床專業知識，該評價指標雖對每個維度做了詳細的說明，但不同評估者的評分結果仍會有差異。雖然本研究僅有1 位臨床藥師對MAI 進行專職評估，未進行不同評估者間的組內相關性檢驗，但該評估藥師對分組并不知情，若有主觀偏倚，則該偏倚對干預組和對照組的影響應是一致的。第三，本研究無法對臨床醫師設盲，雖然臨床醫師不知道本研究方案的具體內容，但仍無法避免霍桑效應（即當人們知道自己成為觀察對象時會改變行為的傾向）對正常用藥方案的可能影響。

綜上所述，本研究初步證明以臨床藥師主導的藥學干預服務能夠改善以MAI為主要評價指標的老年住院患者的整體用藥合理性，為后續開展更完善的對照試驗提供了數據支撐。