甲磺酸伊馬替尼對難治性Ph 染色體陽性急性淋巴細胞白血病患者免疫功能及生存率的影響

金 英

（佳木斯市中心醫院血液內科，黑龍江 佳木斯 154002）

急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）是惡性淋巴細胞在骨髓、外周血和其他器官克隆性增殖的一種異質性疾病，占急性白血病的30%～40%[1，2]。T(9∶22)(q34∶q11)被稱為Ph 染色體，可形成BCR/ABL 融合基因，是成人ALL 最常見的染色體結構異常。BCR/ABL 融合基因是一種活化的酪氨酸激酶，通過活化信號轉導通路而促進細胞增殖、抑制凋亡，是ALL 患者最不良的預后因素[3-5]。甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）是一種強效的選擇性酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通過競爭性阻斷慢性髓系白血病致癌基因ABL 激酶的ATP 結合位點，從而抑制酪氨酸激酶的活性，促進白血病細胞的凋亡、抑制其增殖及黏附；其能選擇性攻擊攜帶BCR/ABL 融合基因的白血病細胞，但不會對正常造血干細胞（HSC）造成損傷[6-8]。本研究觀察了常規化療基礎上應用甲磺酸伊馬替尼對Ph 陽性ALL 患者的免疫功能、完全緩解率、生存時間、無復發生存時間及不良反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯市中心醫院2017 年6月-2020 年11 月收治的難治性Ph 陽性ALL 患者72例，采用隨機數表法隨機分為對照組與聯合治療組，各36 例。對照組男18 例，女18 例；年齡25～59 歲，平均年齡（38.19±3.19）歲；聯合治療組男19 例，女17 例；年齡26～61 歲，平均年齡（37.84±2.85）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可對比。本研究經我院倫理委員會審核同意，患者及家屬均知情，且簽訂知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 經骨髓細胞形態學，染色體核型分析，免疫分型及BCR/ABL 融合基因檢測明確診斷。

1.2.2 排除標準 ①藥物過敏者；②有明顯的心、肝、腎等臟器功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采取常規化療治療方案：紫杉醇（南漢德生物技術有限公司，國藥準字H10960322，規格：5 ml∶30 mg）135～175 mg/m2，第1 天順鉑（云南生物谷藥業股份有限公司，國藥準字H20043888，規格：6 ml∶30 mg）25 mg/m2，第1～3 天靜滴，21 d 為1 個療程，連續治療2 個療程。

1.3.2 聯合治療組 在對照組常規化療基礎上聯合甲磺酸伊馬替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：0.25 g/片）1 次/d，0.50 g/次，餐后口服，無明顯不良反應者，1 周內增加劑量至600 mg/次，療程同對照組。

1.4 觀察指標 比較兩組T 細胞免疫功能、完全緩解率（CR）、生存時間（OS）、無復發生存時間（RFS）及不良反應發生情況。T 細胞免疫功能指標采用流式細胞術檢測，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值。

1.5 統計學分析 應用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組免疫功能指標水平比較 聯合治療組治療后T 細胞免疫功能指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組免疫功能指標水平比較（±s）

表1 兩組免疫功能指標水平比較（±s）

2.2 兩組完全緩解率比較 聯合治療組治療后完全緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組完全緩解率比較[n（%）]

2.3 兩組中位生存時間和中位無復發生存時間比較聯合治療組治療后中位生存時間和中位無復發生存時間均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組中位生存時間和中位無復發生存時間比較（個月）

2.4 兩組不良反應發生率比較 聯合治療組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

Ph 染色體是ALL 最常見的再現性核型異常[9-12]。ALL 是一種惡性淋巴細胞在骨髓、外周血和其他器官克隆性增殖的異質性疾病。而Ph 染色體所形成的BCR/ABL 融合基因能編碼一種具有異常酪氨酸激酶活性的BCR/ABL 融合蛋白，促進細胞異常增殖、抑制凋亡[13-16]。Ph 陽性ALL 較Ph 陰性ALL 完全緩解率低，而復發率和耐藥率高，生存時間和無復發生存時間短，預后極差。甲磺酸伊馬替尼是一種強效的酪氨酸激酶抑制劑，能選擇競爭性阻斷致癌基因ABL 激酶與ATP 結合位點，抑制酪氨酸激酶活性，進而促進細胞凋亡、抑制增殖及黏附[17-19]。有研究發現，甲磺酸伊馬替尼治療Ph 陽性ALL 患者，能改善患者的免疫功能，具有較高的完全緩解率，并能延長患者的總生存時間和無復發生存時間，并且治療期間的各種不良反應發生率較低，預后良好。但是在難治性Ph 染色體陽性ALL 患者中的應用效果尚存在爭議。

本研究結果顯示，聯合治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），提示聯合甲磺酸伊馬替尼治療難治性Ph 染色體陽性ALL 可有效改善患者免疫功能指標水平，進一步提高患者的免疫力，從而有效改善患者的耐受性。同時研究結果顯示，聯合治療組患者完全緩解率為88.89%、中位生存時間30.63 個月、中位無復發生存時間25.12 個月，分別高于對照組的38.89%、11.62個月及9.64 個月（P＜0.05），提示采用常規化療方法聯合甲磺酸伊馬替尼治療可提升完全緩解率，延長患者中位和中位無復發生存時間，從而改善患者的預后效果，該結論與Suttorp M 等[20]的報道基本相似。分析認為增加甲磺酸阿帕替尼治療可有效抑制淋巴白細胞增殖，阻斷腫瘤血管生長，進而對Ph 染色體陽性淋巴細胞血管生成產生抑制，進一步促進臨床治療效果的提升。聯合治療組患者不良反應總發生率為16.67%，低于對照組的58.33%（P＜0.05），表明聯合甲磺酸阿帕替尼治療常規化療不良反應低，提高了治療安全性，在治療難治性Ph 染色體陽性ALL 中具有相對更優的治療安全性。分析原因為甲磺酸阿帕替尼在低藥物水平也可實現一定抗腫瘤效果，進而可有效地達到近期短期效果優化，從而減輕患者臨床不良反應。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼用于治療難治性Ph染色體陽性ALL 疾病患者，能有效改善患者免疫功能，并延長患者無復發生存時間和總生存時間，且用藥安全性較高，可作為臨床首選藥物。