89Sr聯合靶向藥物治療NSCLC骨轉移的療效與安全性

王達儉，曹曉羽，馮 旋，盧志軍，王愛紅，蔣文娟，姚琴琴，周平浪

(1.景德鎮市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，江西 景德鎮 333000； 2.南昌大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，南昌 330006)

全球范圍內肺癌為新發病例及死亡病例最高的腫瘤之一[1]，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌中的85%[2]。肺癌為親骨性腫瘤，骨轉移為常見的血行轉移部位，其引起的骨痛和骨相關事件嚴重影響患者的生活質量[3]。在原發病的系統治療基礎之上，針對骨轉移采取多學科綜合治療模式是肺癌骨轉移治療的專家共識[4]。89Sr是當前公認的治療骨轉移的一種有效方法[5]，國內外采用89Sr聯合其他方法共同治療肺癌骨轉移瘤的研究相當活躍，很多研究[6-10]結果提示89Sr聯合其他方法共同治療肺癌骨轉移的療效優于單用89Sr的治療效果。近年來在肺癌治療中逐漸興起了分子靶向治療，它相較于傳統的治療方法具有特異性好、療效強的明顯優勢[11]。但目前89Sr聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌骨轉移的相關研究在國內外鮮有報道。為了探討89Sr聯合靶向藥物治療NSCLC骨轉移是否獲得比單藥治療更好的治療效果，景德鎮市第一人民醫院呼吸科做了臨床試驗，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年7月至2021年6月在景德鎮市第一人民醫院和南昌大學第一附屬醫院住院的60例晚期肺癌患者為研究對象，按隨機數字表法分為氯化鍶(89Srcl2)組21例、靶向藥物組19例和89Srcl2聯合靶向藥物組20例。89Srcl2組男17例，女4例；年齡38～69歲，平均(54.8±2.54)歲；胸椎轉移7例，肋骨轉移6例，腰椎轉移3例，骨盆轉移5例。靶向藥物組男14例，女5例；年齡40～67歲，平均(52.9±3.48)歲；胸椎轉移6例，肋骨轉移5例，腰椎轉移4例，骨盆轉移4例。89Srcl2聯合靶向藥物組男17例，女3例；年齡36～70歲，平均(53.6±2.89)歲；胸椎轉移5例，肋骨轉移6例，腰椎轉移5例，骨盆轉移4例。3組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準

1)原發病灶經手術或穿刺病理證實為NSCLC；2)骨掃描或磁共振檢查提示存在骨轉移，且患者有輕度以上的骨痛,肝腎功能基本正常，WBC>3.0×109L-1、PLT>90×109L-1；3)接受治療前，停止Ca2+劑治療、化療或放療4周以上，Kamofshy行為評分(KPS評分)≥40分，預期壽命>6個月；4)治療前簽署知情同意書。

1.3 排除標準

1)合并嚴重的肝腎功能異常；2)嚴重的病理性骨折必須外科手術治療；3)合并血液系統疾病；4)嚴重心腦血管疾病；5)未完成治療方案或改變治療方案者；6)隨訪時不配合影響療效評定者；7)隨訪未完成者。

1.4 治療方法

89Srcl2組：對21例患者給予氯化鍶(89Sr)注射液(商品名：思通寧,生產廠家：上海原子科興藥業有限公司，批號：Sr190314、Sr200302、Sr210403)治療，按148～222 MBq(4～6 mCi)·人次-1確定給藥劑量，由肘靜脈一次性注射，每3個月1次，可多次重復治療，治療時間為3～6個月。

靶向藥物組：根據19例患者的基因檢測結果選擇相對應靶點的靶向藥物治療。其中表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失的6例和外顯子21(L858R)置換突變的1例患者使用甲磺酸奧希替尼片(商品名：泰瑞沙，生產廠家：阿斯利康制藥公司，批號：1811104、1812128)治療；表皮生長因子受體(EGFR)外顯子21(L858R)置換突變的10例患者使用吉非替尼片(商品名：易瑞沙，生產廠家：阿斯利康制藥有限公司，批號：1705181、1706001)；間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的2例患者使用克唑替尼膠囊(商品名：賽可瑞，輝瑞公司，批號：EN8228、EN8227、EN8226、EG6403)治療。治療時間為3～6個月。

89Srcl2聯合靶向藥物組：對20例患者應用靶向藥物的同時給予89Srcl2注射液治療；用藥方式同單藥組。治療時間為3～6個月。

1.5 觀察項目及評價

觀察治療期間(3～6個月內)患者癥狀、體征變化，復查全身骨顯像1次；每1～2周復查血常規、肝腎功能、血Ca2+。

1)生活質量改善情況：采用KPS評分標準進行評價，治療后KPS評分較治療前升高≥10分為提高，減少≥10分為降低，增減<10分為穩定。

2)止痛效果：完全緩解(CR)，所有部位骨痛完全消失；部分緩解(PR)，25%以上部位骨痛消失或明顯減輕；無效(NR)，疼痛較治療前無變化或加重。有效=CR+PR。

3)骨轉移灶消退情況：骨轉移灶消退根據治療后骨顯像與治療前骨顯像圖比較分為3級。1級為顯效(CR)，病灶消失；2級為有效(PR)，病灶變淡或范圍縮小；3級為無效(NR)，病灶無變化或擴大。

4)不良反應：治療前后檢查血常規、肝腎功能和血Ca2+,治療后密切觀察有無胃腸道反應、骨髓抑制、疲乏低熱等藥物不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件包進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生活質量改善情況

89Srcl2組、靶向藥物組、89Srcl2聯合靶向藥物組KPS評分提高率分別為47.6%(10/21)、47.4%(9/19)、80.0%(16/20)，89Srcl2聯合靶向藥物組與其他兩單藥治療組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示89Srcl2聯合靶向藥物組生活質量改善情況優于其他兩單藥治療組。見表1。

表1 3組患者治療后KPS評分變化比較

2.2 止痛效果

89Srcl2組、靶向藥物組、89Srcl2聯合靶向藥物組治療后骨痛緩解有效率分別為52.4%(15/21)、52.6%(10/19)、95.0%(19/20)，89Srcl2聯合靶向藥物組與其他兩單藥治療組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示89Srcl2聯合靶向藥物組止痛效果優于其他兩單藥治療組。見表2。

表2 3組患者治療后骨痛緩解情況比較

2.3 骨轉移灶消退情況

89Srcl2組、靶向藥物組、89Srcl2聯合靶向藥物組治療后骨轉移灶消退有效率分別為28.57%(6/19)、26.32%(5/21)、60.0%(12/20)，89Srcl2聯合靶向藥物組與其他兩單藥治療組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示89Srcl2聯合靶向藥物組骨轉移灶消退療效優于其他兩單藥治療組。見表3。

表3 3組患者治療后骨轉移灶消退療效比較

2.4 不良反應

治療3～6個月內所有患者肝腎功能未見明顯異常，9例患者(89Srcl2組2例、靶向藥物組3例、89Srcl2聯合靶向藥物組4例)出現短暫的白細胞下降；9例患者(89Srcl2組3例、靶向藥物組2例、89Srcl2聯合靶向藥物組4例)出現短暫的紅細胞下降；6例患者(89Srcl2組2例、靶向藥物組1例、89Srcl2聯合靶向藥物組3例)出現短暫的血小板下降；31例患者(89Srcl2組9例、靶向藥物組10例、89Srcl2聯合靶向藥物組12例)出現短暫的閃爍痛。經過治療后所有患者不良反應情況均恢復至正常，未出現其他反應。3組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者治療后不良反應發生情況比較 例

3 討論

骨轉移是晚期肺癌患者常見的并發癥，其特點是發展迅速，累及范圍廣，常為破骨與成骨混合性，可導致骨丟失和骨相關事件(如嚴重骨痛、高鈣血癥、脊髓受壓、骨放射和病理性骨折等)，增加癌癥患者的疼痛，限制患者的活動和睡眠，嚴重影響患者的生活質量[12]。89Sr是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的首個用于治療疼痛性骨轉移的放射性藥物[13]。2000年,表面因子受體酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKIS)吉非替尼(gefitinib)首次被批準應用于臨床治療,并獲得很好的療效[14]。自此,非小細胞肺癌分子靶向治療成為熱點[15],EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1重排、c-Met突變、KRAS基因突變、BRAF基因突變、轉染重排(RET)、NTRK基因等靶點相繼發現,使通過靶向藥物多個途徑治療腫瘤成為可能。靶向治療主要指在細胞分子水平上通過定位藥物在靶點上進行作用，可達到在殺滅腫瘤細胞的同時防止對機體正常細胞產生損傷[16]。

本研究在89Sr與靶向藥物兩種方法單獨用于NSCLC骨轉移的治療均有一定療效的基礎上，采用89Sr聯合靶向藥物治療NSCLC骨轉移，以探討聯合用藥是否具有更好的療效。結果顯示聯合治療組KPS評分提高率為80.0%,骨痛緩解有效率為95.0%,骨轉移病灶消退有效率為60.0%，比單藥治療獲得了更好的治療效果。這與陳莉玲等[17]的89Srcl2聯合其他治療方法對緩解骨痛及骨轉移病灶的療效更好的結論相符。說明89Sr聯合靶向藥物治療NSCLC骨轉移骨痛時能更有效地緩解疼痛，消退腫瘤病灶，提高患者的生存質量。這可能與89Sr聯合靶向藥物有協同作用，從而顯著增加療效有關。本研究結果顯示聯合治療的不良反應發生情況未明顯高于單藥組，說明其具有安全性。

綜上所述，89Sr聯合靶向藥物治療NSCLC骨轉移的效果明顯優于單藥治療，同時聯合治療比單藥治療不良反應發生情況相當。本研究的局限性在于醫院符合條件的患者有限，臨床病例樣本量相對較少，以后需要加強區域合作如加入其他回顧性或前瞻性研究擴大樣本量，以針對89Sr聯合靶向藥物治療NSCLC骨轉移安全性和有效性進行全面論證。