阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的靶器官損害研究進展

郭曉霞，龔黎民，俞 曄,2c

(1.白云區三元里街社區衛生服務中心全科醫療科，廣州 510405； 2.南昌大學a.研究生院醫學部2017級; b.第二附屬醫院全科醫療科； c.神經科學研究所，南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是最常見的睡眠呼吸障礙，以夜間反復的呼吸暫停、低氧血癥、微覺醒為特征，繼而出現睡眠結構紊亂、交感神經興奮性升高、內皮細胞功能障礙、細胞因子釋放異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、氧化應激等一系列病理生理改變，造成全身多器官損害，與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心律失常、腦卒中、糖尿病等的發生和預后密切相關，同時又是引起猝死的重要原因[1-2]，成為備受關注的公共衛生問題。本文對OSAHS患者的靶器官尤其是神經系統損害的關系、機制及治療的獲益進行綜述。

1 OSAHS與內分泌代謝系統

OSAHS與肥胖密切相關[3]，且OSAHS患者反復出現夜間間歇性缺氧，可以引起兒茶酚胺和皮質酮釋放增多，通過糖元分解、糖異生及胰高血糖素的作用，均能影響血糖、血脂的代謝。OSAHS患者易合并高血壓、糖尿病、體重指數增大，可能是導致腎小球濾過率下降的主要因素之一[4]，且機體內脂質過氧化反應和氧化應激加強亦可導致患者腎功能損害。NIGAM等[5]研究證實OSAHS是腎功能損害的獨立危險因素。

2 OSAHS與血液系統

目前多個研究[6-7]發現，OSAHS與機體血液高凝狀態、凝血功能異常密切相關機制與前文中多次提到的交感神經興奮、內皮細胞功能紊亂有關。纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)及D-二聚體是反映機體凝血/纖溶活性狀態的指標。王強[8]發現OSAHS與患者血液凝固系統、血液流變學異常及D-二聚體等血栓前標志物在外周血含量的改變有密切關系。羅云等[9]發現，與健康體檢者比較，OSAHS患者凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activation of partial thromboplastin time,APTT)、血漿凝血酶時間(plasma thrombin time,TT)、FIB水平無顯著變化，但D-二聚體水平顯著升高，血小板平均體積增大，血紅蛋白水平升高。

3 OSAHS與神經系統

OSAHS對神經系統的影響主要表現在腦卒中和認知功能兩方面，美國心臟協會建議在腦卒中管理中進行睡眠呼吸障礙的診斷及治療，但兩者之間是否相互影響和相關程度仍然有爭議。

3.1 OSAHS對腦卒中發病及預后的影響

有6個系統回顧或Meta分析隨訪了3～10年，結果表明在調整混雜因素(年齡、性別、體重指數、吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病)后，阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的腦卒中風險增加了1倍(RR為2.02～2.04)[10]。對大樣本的OSA患者進行腦卒中風險評估后，發現其中兩項研究證明OSA導致腦卒中風險增加，尤其是中青年患者[11-12]。另一個相對較小樣本的研究發現，中重度OSA患者的腦卒中風險增加[13]。唯一的前瞻性研究[14]發現，在未經治療的女性OSA尤其是年齡小于65歲的患者隨訪期間，腦卒中發病率是對照組的6倍。另外有2項研究[15-16]報道OSA患者中風風險增加了4倍，且風險與OSA嚴重程度正相關[16]。有一項針對OSA患者的回顧性研究[17]指出，OSA患者的腦卒中發病率與性別、年齡、高血壓和既往卒中病史相關(P<0.05);但腦卒中發病率與OSA的嚴重程度(以呼吸暫停低通氣指數評估)無關，相關的多導睡眠項目是總睡眠時間和夜間覺醒次數。

睡眠呼吸障礙尤其是阻塞性睡眠呼吸障礙在腦卒中患者中很常見，并且與卒中復發和全因病死率增加相關。一項包括7項隊列研究和1項橫斷面研究的系統綜述[18]，及一項涵蓋了13項隊列研究的Meta分析[19]表明，睡眠呼吸紊亂(sleep disordered breathing,SDB)增加了腦卒中復發和全因死亡的風險。這個系統評價后發表的研究[20-22]未發現SDB與病死率之間的獨立關聯，然而其中3項研究[21,23-24]發現，SDB與較差的神經結局(例如改良的Rankin量表評分、Bartel指數、早期神經惡化)有關。治療OSA對腦卒中的病程發展及預后也有積極影響。王瓊婭[25]研究發現，無創正壓通氣治療可以有效改善二級康復的腦卒中合并重度OSAHS患者的神經功能、日?；顒幽芰?、認知功能及臨床結局。

OSAHS影響腦卒中發病率及預后的機制較為復雜，可能是多方面共同作用的結果，主要機制可能有以下幾種：1)OSAHS患者反復呼吸暫停、低通氣、間歇性低氧血癥和高碳酸血癥，會刺激中樞及心血管化學感受器，導致交感神經興奮，內皮細胞功能紊亂，易誘發血栓性疾病[26-29]。部分研究[29]發現腦卒中合并OSAHS患者血清NO水平降低，血清人血漿α顆粒膜蛋白(human plasma alpha granule membrane protein,GMP-140)、血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)、血漿內皮素-1(endothelin-1,ET-1)水平升高，說明OSAHS可對急性缺血性卒中患者的血管內皮細胞功能造成不良影響。2)OSAHS與高血壓、血液高凝狀態、血糖血脂代謝紊亂密切相關，高血壓性動脈硬化和高血糖、高血脂導致的動脈粥樣硬化是腦卒中的常見病因，不僅如此，OSAHS因呼吸暫停等原因引起的血壓異常波動導致血流動力學改變和血液高凝狀態導致的血液流變學改變，進一步增加了腦卒中發病率及不良預后[3,7,30]。3)目前已明確OSAHS 存在睡眠結構紊亂特點，睡眠結構異常會增加腦卒中的風險[28,31]。李成博等[32]認為,睡眠障礙可通過多種直接或間接的機制導致腦卒中，其中失眠可通過增加交感神經興奮性，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸進而增加皮質醇水平等機制導致血管性疾病。

3.2 OSAHS與認知功能損害

有多項研究[33-35]表明，OSA組蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)總分較健康對照組低，黃勉等[36]通過測試患者簡易智能精神狀態檢查量表(simple intelligent mental state examination scale,MMSE)、癡呆常用評估量表和神經認知評估量表評分，發現OSA患者的記憶力、視空間/執行功能、注意力、語言功能等方面出現受損。王雯等[37]應用MMSE評分發現腦卒中合并OSAHS患者認知功能低于單純腦卒中患者。

KIM等[38]研究發現，3周持續正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療亞急性腦卒中合并OSA患者后，其睡眠質量、日間嗜睡和認知功能均有改善；如依從性高且長期接受CPAP治療的患者可能受益更大，但目前尚無數據支持，還需要進一步的研究。而袁燁等[39]研究發現,CPAP治療能減輕腦卒中急性期的睡眠呼吸障礙，改善日間嗜睡隋況，促進神經功能的恢復，同時對恢復期患者進行長期的CPAP治療能降低腦卒中的復發率。AARONSON等[40]對腦卒中合并OSA患者進行全面的神經心理測試后發現，經CPAP治療后患者的注意力和執行功能有良好的改善。

OSAHS導致認知功能的損害機制不完全明確，腦組織中與與認知功能密切相關的海馬CA1錐體神經元和大腦新皮質的錐體神經元對缺氧敏感，故OSAHS可能因為缺氧導致神經元凋亡而損害認知功能。HWANG 等[41]認為,OSAHS合并腦卒中患者因缺氧進一步加劇損害病人認知功能。有研究[42]通過靜息態功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)證明， OSAHS導致認知功能損害的病理學機制可能與局部以及全腦網絡的拓撲屬性改變、局部神經元活動異常、功能連接中斷相關。

4 OSAHS與心血管系統

OSAHS與高血壓、主動脈夾層、冠心病等疾病的發病率、嚴重程度及復雜程度密切相關[13]；OSAHS患者幾乎均有夜間心率和心律的周期性變化，ALMENEESSIER等[43]研究顯示OSAHS患者睡眠時可出現多種心律失常,且室性心律失常等惡性心律失常的發生率明顯升高,且有發生猝死的風險。OSAHS患者反復呼吸暫停、低通氣，導致血流動力學紊亂及交感神經興奮引起內皮細胞功能紊亂等，均增加高血壓和冠心病的風險，血小板活化和聚集能力的增加和炎癥反應進一步升高了風險[44-46]。另外交感神經興奮會導致血液中的兒茶酚胺表達增加，白細胞介素-6 (interleukin- 6,IL-6)的分泌增多，而IL-6又刺激肝臟產生C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)，而CRP為心血管疾病，尤其是冠狀動脈粥樣硬化危險的預測因子[47]。以上研究結果可解釋一例伴有冠狀動脈夾層及主動脈夾層的OSAHS患者出現復雜病情的發病機制[48]。

5 OSAHS與消化系統

一項Meta分析[49]證實OSAHS與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GRS)有密切聯系。有研究[50]發現，OSA患者食管pH小于4.0的持續時間長于對照組，且進行CPAP治療后，消化道反流(gastrointestinal reflux,GER)的頻率和持續時間顯著減少，考慮OSA可能因為胸內壓降低、更頻繁的覺醒和活動導致夜間GER增加。

6 結語與展望

OSAHS的靶器官損害涉及心血管系統、神經系統、內分泌代謝系統和血液系統等多個靶器官，其機制部分相同又相互影響、相互促進。OSAHS不僅會增加高血壓、主動脈夾層、冠心病、惡性心律失常、腦卒中等疾病的發病率，也與認知功能損害、血糖血脂代謝紊亂、GRS、血液高凝狀態等密切相關。另外OSAHS除了增加上訴疾病的發病率之外，對病情的嚴重程度、復雜程度和預后均有影響，而CPAP治療的治療可以改善這些情況。在臨床工作中，當出現打鼾合并有肥胖、上呼吸道解剖異常等OSAHS的危險因素時，或者發現血壓、冠心病、腦卒中等疾病難以控制時，需考慮是否合并OSAHS，如確診合并該疾病，應積極治療，可預防和延緩相關靶器官損害。OSAHS是否可能導致其他靶器官功能損害還需進一步的研究。