糞菌移植治療腹瀉型腸易激綜合征研究進展

傅偉強，黃才斌

(贛南醫學院a.第一臨床醫學院2020級； b.第一附屬醫院消化內科，江西 贛州 341000)

腸易激綜合征(IBS)是一組以腹痛、腹脹伴排便習慣及性狀改變為主要癥狀的臨床綜合征，屬于慢性功能性胃腸病[1]。盡管無實質性的結構及生理上的病變，但仍對患者的生活及工作造成嚴重困擾，腸易激綜合征患者除了有上述功能性癥狀外，往往還伴有一系列其他疾病[2]。其病程緩慢，病情遷延不愈，費用支出高昂，給患者的身心造成極大困擾[3]。有研究[4]顯示很多腸易激綜合征患者均伴有焦慮或抑郁等心理疾病。按羅馬Ⅳ標準[5]，目前把腸易激綜合征分為腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)和不確定型IBS(IBS-U)4種亞型。IBS的全球總體患病率為8.8%，在北美/歐洲、亞洲、拉丁美洲等地區的患病率分別為8.1%、9.6%、17.5%[6]。IBS在我國尚缺乏大范圍的流行病學調查，結合目前多個省市地區的調查報告，總體患病率在1.4%～11.5%之間[3，7]。相關研究[8]顯示以上4種亞型患病率在IBS中約各占1/4，但我國以IBS-D為主，占腸易激總發病率的66.3%[9]。目前相關研究仍未對IBS的病因及發病機制有明確的闡述，學術界認為可能與內臟高敏感、黏膜通透性增加、腸動力異常、腦-腸軸改變等因素相關[10]。由于機制不明，目前治療主要以緩解臨床癥狀為主，如解痙劑、止瀉劑、導瀉劑及促動力劑等。隨著相關研究的深入，腸道菌群被認為與IBS關系密切，腸道菌群失衡可能導致IBS的發生[11]。因此基于腸道菌群治療IBS的益生菌、益生元、合生元等微生態制劑應運而生[12-13]，但治療效果都差強人意，而對于重建正常的腸道微生態系統更為直接的糞菌移植(FMT)療法越來越受到人們重視。本文擬就腸道菌群與IBS-D的關系及IBS-D糞菌移植治療的作用、安全性等作一綜述。

1 腸道菌群與健康

腸道具有人體最為主要和復雜的微生態系統，其內生活著數以百萬計的微生物動態群落，有超過500個不同的種類，包含的基因是人的100倍[14-15]。且其中超過99%為專性厭氧菌，其余還包括需氧菌、兼性厭氧菌或其他種類微生物[16-17]。在正常情況下，盡管受到年齡、生活習慣、情緒等因素的影響，這些腸道菌群會在一定范圍內波動，但仍保持動態平衡，與人體長期互利共生。腸道菌群組成的微生態系統具有構建腸道屏障、調控腸道免疫、參與物質代謝以及促進營養物質吸收等功能，在維持腸道微生態平衡和維護人體健康方面發揮著積極作用[18-19]。一旦這種平衡被破壞，將會誘發腸道代謝紊亂，影響免疫系統，從而導致各種疾病如炎癥性腸病、IBS、肝臟疾病、肥胖、糖尿病等[14,20]。甚至有研究[21]證明，結直腸癌的發病與腸道菌群的失衡有直接關系。

2 腸道菌群與IBS-D

目前已有多項研究證實IBS患者體內存在腸道菌群失調情況，主要包括為菌群多樣性、菌群構成比和定植部位改變[22]。IBS-D是我國腸易激發病率占比最高的亞型[10]，屬于典型的引起腸道菌群失調癥的疾病，腸道菌群的數目和種類改變更為明顯。在IBS-D患者腸道菌群中，與健康者相比，雙歧桿菌和乳桿菌菌群數量有下降趨勢，而擬桿菌及梭狀芽孢桿菌升高，腸道菌群定植抗力明顯下降[23]。雙歧桿菌及乳桿菌群落數量的下降會影響膽汁酸代謝，導致需經其催化轉化的次級膽汁酸減少，初級膽汁酸淤積，而初級膽汁酸的增加不僅引起腸道滲透壓增加，影響腸腔中水及電解質的吸收，而且可加速結腸轉運，增加糞便頻率和降低糞便黏稠度，這與IBS-D患者的腹瀉有關[24]。同時，由于結腸內腸道菌群定植抗力的下降，使得原本定植于結腸的細菌大量向小腸方向逆向遷移，引起小腸細菌過度生長(SIBO)，而SIBO達一定程度后會出現腹痛、腹脹、腹瀉及消化不良等癥狀[25]。而相關Meta分析[26]同樣證實IBS患者體內存在SIBO情況，且相較于其他亞型，IBS-D患者的SIBO陽性率明顯更高，進一步提示SIBO與IBS-D患者的臨床癥狀存在聯系。盡管IBS-D患者存在腸道菌群失調，但對于菌群改變是IBS-D的結果還是原因仍待明確，因此需要進一步的研究加以解析，但通過改善腸道菌群進而改善臨床癥狀，已經成為治療IBS-D的新途徑。

3 FMT概念

FMT是指將供體糞便中的功能菌群通過糞菌膠囊、鼻飼管、胃/腸鏡下噴灑、結腸鏡、灌腸等途徑移植至患者腸道中，通過“健康者菌群”的植入，提高有益菌群數量，改善原有腸道菌群失調，重建正常腸道微生態，進而改善臨床癥狀，實現疾病的治療[27]。早在1700多年前的東晉時期，葛洪就曾在其所著的《肘后方》中記載了用人糞清治療食物中毒和嚴重腹瀉，這是當時世界上最早將FMT治療思想應用于人體治療的文獻記載[28]。隨著現代醫學的發展，1958年美國EISEMAN B首次將FMT療法應用于偽膜性腸炎，取得了顯著療效，開啟了FMT現代治療的篇章[29]。自2013年美國將FMT寫入臨床醫學指南，目前包括亞洲、歐洲在內的多個國家和地區將FMT應用于艱難梭狀芽孢桿菌感染的治療[30]。隨著相關研究的深入，人們對腸道菌群微生態的認識逐漸加深，FMT為許多疾病的治療提供了新的思路和方法，相繼應用于潰瘍性結腸炎及克羅恩病等疾病[31]。目前研究[32-33]發現，FMT在IBS、肥胖、肝硬化、糖尿病、代謝綜合征等多種疾病的治療方面也取得了不錯的療效。動物試驗[34]顯示接受IBS-D糞便微生物的無菌小鼠與接受健康者的小鼠相比出現更快的胃腸道轉運表現，提示糞便菌群的治療價值。

4 FMT治療IBS-D的效果

4.1 腸道菌群改變

目前，有研究[35]結果表明，FMT有助于恢復IBS患者腸道微生物群及其功能，FMT治療后的IBS患者腸道菌群的豐度及多樣性增加。郭銳芳等[36]的一項隨機對照研究納入了42例IBS-D患者，將其分為對照組和治療組，對照組予口服益生菌制劑，治療組除益生菌制劑外，另予FMT治療，評估2組治療后的療效并觀察治療前后腸道菌群的數量及種類有無變化。結果發現2組治療后腹瀉癥狀均較前有明顯緩解，且患者腸道菌群改變明顯，以乳酸桿菌和雙歧桿菌為主的有益菌顯著增多；進一步分析發現，治療組療效顯效率及菌群數量增加均明顯高于對照組，提示通過改變患者腸道菌群有可能改善IBS-D患者臨床癥狀，且FMT治療效果可能更優。HALKJ?R等[37]的研究同樣支持以上觀點，同時還發現FMT治療對腸道菌群的影響具有一定持續性，接受FMT治療的IBS-D腸道菌群逐漸接近供體微生物群。GOLL等[38]的一項關于IBS接受FMT及安慰劑的隨機對照試驗結果顯示，與接受安慰劑組相比，無論是IBS-M還是IBS-D組，接受FMT患者腸道菌群豐度及多樣性均顯著增加，且向供體微生物菌群特征趨同，在擬桿菌及厚壁菌上這種趨勢更為明顯。值得注意的是，上述研究均未對FMT治療術后的患者長期隨訪，FMT治療后短期內腸道菌群有所改善值得肯定，但對其術后長期腸道菌群變化還不清楚，需要進一步的研究加以明確。

4.2 臨床癥狀緩解

MIZUNO等[39]招募了10例IBS患者，其中包含8例IBS-D患者，評估其接受FMT治療后4周及12周療效，結果顯示術后4周有6例患者的腹脹、腹瀉等癥狀及糞便性狀得到改善，其余患者術后12周與術后4周相比無明顯變化。進一步研究發現，癥狀緩解患者腸道雙歧桿菌及其所接受的供體糞菌中雙歧桿菌豐度均明顯高于治療無效組，且患者雙歧桿菌豐度在FMT治療后4至12周呈下降趨勢，表明雙歧桿菌在改善IBS患者臨床癥狀上發揮著某種積極作用，FMT有可能通過改變患者腸道菌群進而改善IBS患者的臨床癥狀，但效果持續時間有限。HOCQUART等[40]報道1例IBS-D合并復雜性尿路感染的女性患者行FMT治療后排便次數下降及糞便黏稠度改善，腹瀉癥狀改善，且尿路感染次數也有所減少。MAZZAWI等[41]的一項研究納入了16例接受FMT治療的IBS-D患者，同時招募12名健康者作為對照組，比較FMT治療前后患者癥狀，結果顯示治療3周后IBS-D患者癥狀在不同領域都有顯著改善，IBS嚴重程度評分系統下降。盡管FMT在緩解IBS-D癥狀上已體現出前景，但相關研究仍有不同結論。ARONIADIS等[42]在中至重度IBS-D患者中進行了一項隨機雙盲對照試驗，對糞菌移植治療后的IBS-D患者隨訪12周，發現接受FMT膠囊的患者糞便微生物雖然與治療前相比有差異，但在臨床癥狀改善方面的效果并未優于安慰劑膠囊。其原因可能與選取的患者臨床癥狀均較重，單一FMT治療難以控制癥狀有關。同時，以上研究只評估治療后12周的療效，未取多個時間節點連續性分析，不能排除治療有效但持續時間較短的可能。

4.3 有效持續時間

MAZZAWI等[43]的一項研究納入了13例IBS-D患者，隨訪其FMT術后1、3、12、20及28周治療情況，結果顯示治療3周后IBS-D患者糞便性狀黏稠度提高，癥狀嚴重程度評分明顯下降，同時癥狀改善時間可長達28周。葉小研等[44]對15例常規治療無效的IBS-D患者采用FMT治療，取治療后1個月和6個月作為臨床療效和安全性評估節點，結果顯示治療后糞便性狀以及臨床癥狀均有所改善，且在癥狀改善程度上治療后6個月和1個月無顯著差異，提示FMT療效可至術后6個月。但此研究未設對照組，隨訪時間亦較短，難以評價其遠期療效。JOHNSEN等[45]的試驗納入83例中、重度IBS-D或IBS-M患者并將其分為2組，治療組予“健康者”糞菌菌液，對照組則移植從自身糞便中提取的菌液，治療3個月后治療組和對照組癥狀改善率分別為65%和43%，差異有統計學意義，但在后期隨訪中發現，1年后治療組和對照組的臨床癥狀改善情況無明顯差別。目前，FMT對改善IBS-D患者臨床癥狀仍處于探索階段，FMT療效在短期內值得肯定，但相關研究顯示遠期療效與安慰劑相比無顯著差異，甚至更差。因此，若FMT療法僅在短期內有效而未能長期維持，僅僅通過抑制癥狀不能解決根本問題，無疑使患者在時間、經濟、心理上受到持續的傷害。目前相關研究樣本量均較少，且鮮有研究不同嚴重程度的IBS患者對FMT治療的療效差異，不清楚其反應有無不同。期待未來進行更多的大樣本、多中心隨機對照臨床試驗(RCT)予以明確FMT的療效。

5 FMT途徑的選擇

FMT的途徑包括糞菌膠囊、鼻胃管、胃/腸鏡下噴灑、結腸鏡、灌腸等，其中在治療IBS-D方面應用較多的是口服膠囊、結腸鏡和灌腸。關于FMT給藥方式的研究，一項納入1309例艱難梭菌感染患者的薈萃分析[46]顯示，腸鏡下給藥療效優于灌腸及鼻胃管，但與口服糞菌膠囊無顯著差異。而有關FMT治療腸易激綜合征的薈萃分析[47]顯示與腸鏡下給藥或鼻胃管給藥治療效果相比，口服糞菌膠囊呈劣勢。糞菌膠囊考慮到口服原因受限于膠囊大小，導致所含菌群劑量不足，這可能與其效果欠佳有關。同時，糞菌膠囊由口入胃腸道，更容易受到胃酸及胰酶等消化酶的影響,導致移植菌群受到損害。另外，糞菌膠囊難以人為控制其運動軌跡，可能滯留于胃內而難以保證到達指定作用部位。相比之下,使用結腸鏡進行FMT前,往往需要服用導瀉劑清腸,這可能會使得定植于腸道黏膜表面的菌群隨糞便排出，改變原有的腸道微生物群落，更有利于移植菌群的種植定居,從而改善臨床癥狀。但結腸鏡途徑也存在內鏡操作的風險，比如穿孔、出血、感染等。另外，考慮到IBS-D患者容易出現小腸細菌過度生長現象[25]，這對FMT療效的影響也尚不清楚?？梢?，不同FMT移植途徑都有其利弊，且不同移植途徑取得的效果可能完全不同，對于IBS-D患者來說，需要依據自身情況衡量利弊，選擇最適合自身的方案。目前有關不同FMT移植方式治療IBS-D的療效的臨床試驗缺乏,需要進一步RCT予以證實。

6 FMT的安全性

自FMT應用以來，其有關安全性研究主要集中在難辨艱難梭芽孢桿菌感染方面，幾乎沒有嚴重不良反應，大多數患者在接受FMT治療初期可能出現腹脹、腹瀉和噯氣等癥狀，多為一過性，一般數天后癥狀自然消失[48]。然而有關FMT在IBS治療上的安全性研究仍然較少,目前，大多數報道顯示，糞菌移植較為安全，不良事件多為輕度至中度，如腹痛、腸脹、大便次數增加、便秘、嘔吐等，這些不良事件多為自限性，不需要特殊干預[42]。但關于FMT的長期安全性，目前缺乏相關報道。此外，如何確定“合適的健康供體”也是需要考慮的問題。目前有研究[32-33]表明移植健康者的糞菌在治療肥胖及糖尿病等多病因慢性疾病上有顯著成效，這同時也帶來一個問題，如何確保供體的選擇是健康的，腸道菌群號稱人體基因庫，如何保證移植的糞菌不帶有某種致病菌或致病基因，移植這種“有害糞菌”是否會導致機體遠期出現感染、代謝性疾病或消化道腫瘤等疾病。因此，FMT移植的安全性仍需高質量的隨訪數據來證明。

7 小結與展望

目前，隨著研究的深入，已證實腸道菌群失調與IBS-D發生發展關系密切，但對于菌群改變是IBS-D的結果還是原因仍待明確，需要進一步的研究加以解析。盡管具體機制仍未能完全闡明，但對于重建正常的腸道微生態系統更為直接的FMT療法，在改善腸道菌群、緩解臨床癥狀上短期內已取得不錯療效，且安全性高，無嚴重不良反應，已體現出其在治療IBS-D的方面的優越性，有較好的臨床應用前景。但有一個值得注意的問題，在遠期療效上FMT療法并不令人滿意，而目前研究卻未能對術后遠期患者的腸道菌群情況進行研究。因此，未來研究應當分析FMT術后遠期患者的腸道菌群特征，將其與術前、術后短期內菌群比較。遠期療效不佳的患者，若其菌群特征與移植后短期菌群相似，表明腸道菌群改變不足以改善IBS-D癥狀，或腸道菌群失調僅是IBS-D疾病臨床表象，并非是其原因。若患者遠期腸道菌群恢復至原有狀態，表明供體移植菌群未能定植于受體腸道，這可能與IBS-D患者腸道內生態環境相關，而這又受到個體年齡、飲食習慣、生活環境、甚至遺傳等因素影響。因此，或可以在FMT治療同時，改善IBS-D患者的飲食習慣和生活方式，這可能對其遠期療效有關，這需要未來更進一步的研究證實。FMT的臨床應用仍面臨很多問題，如FMT供體篩選及制劑制備繁瑣，移植途徑、頻次和劑量等存在差異，因此可建立健康群體的“糞菌銀行”，結合患者自身情況實行個體化治療。另外，FMT長期應用的不良反應和遠期危害也需要未來更高質量的前瞻性臨床研究予以明確。此外，人們大眾普遍對糞便有厭惡之情，如何消除大眾對糞菌的抵觸心理也是需要解決的問題。