靶向藥物對兒童先天性心臟病合并中重度肺動脈高壓肺血管反應性的治療效果

周玲梅 許毓楷 洪鈿 梁東坡 謝育梅 王樹水 張智偉

1華南理工大學醫學院（廣州 510006）；2廣東省人民醫院心兒科，廣東省醫學科學院（廣州 510080）；3廣東省心血管病研究所（廣州 510080）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的定義是在靜息狀態下經標準右心導管檢查測得平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg［1］。PAH 是兒童先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）的嚴重并發癥之一，容易引起PAH 危象，具有較高的發病率和死亡率［2-3］。這種疾病的特點是肺血管功能進行性惡化，肺血管結構不可逆地進行性改變，導致肺血管阻力增加，最終致右心衰而死亡［4-5］。近年來，內皮素受體拮抗劑、前列環素受體激動劑等新型靶向藥物的成功研發和臨床應用，改善了PAH患者的生存質量［6］。然而，由于PAH 的個體化、難治性及長時間隨訪，靶向藥物的治療療效評估多是基于經胸超聲心動圖及臨床癥狀，多次標準心導管檢查評估藥物治療效果研究甚少［7］。本研究旨在通過前瞻性的隊列研究，對左向右分流CHD合并中重度PAH 患者經左右心導管檢查確診后使用靶向藥物治療，并進行規律隨訪，評估靶向藥物對降低肺動脈壓力及肺循環阻力的效果，擬達到評價肺血管反應性的目的。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月至2021年3月于本中心行左右心導管檢查確診中重度PAH［肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）＞50 mmHg 且平均肺動脈壓力mPAP ≥25 mmHg，予靶向藥物治療至少3月后再次行心導管檢查的患兒為研究對象。納入標準為：年齡≤18 歲；左向右分流CHD，包括房間隔缺損（ASD）、室間隔缺損（VSD）、動脈導管未閉（PDA）及上述兩種以上復合畸形；所有患兒均予靶向藥物治療。藥物治療前后均完善心導管檢查，根據靶向藥物治療后第二次心導管檢查結果是否行手術治療分為手術組及非手術組。第一次心導管檢查后直接手術無藥物治療或手術后聯合靶向藥物治療排除在外。此外排除患有復雜型先天性心臟病、心導管檢查無PAH 以及靶向藥物治療后未再次行心導管檢查者。本研究獲得廣東省人民醫院倫理委員會批準（倫理號：KY-Q-2022-044-02），所有患兒行心導管檢查或介入封堵、外科手術前均充分告知病情及檢查手術風險，并簽署手術同意書。

1.2 資料收集與隨訪 收集入組患兒資料，包括入組年齡、體質量、性別、解剖分型、NYHA 心功能分級、經皮血氧飽和度，六分鐘步行試驗、腦鈉肽前體、靶向藥物治療前后經胸超聲心動圖資料以及心導管檢查資料。靶向治療藥物主要包括內皮素受體拮抗劑ERA（波生坦、安立生坦及馬昔騰坦）、5-磷酸-二酯酶抑制劑PDE-5i（西地那非、他達拉非）、人工合成前列環素PGI2 類似物（曲前列尼爾）以及前列環素IP 受體激動劑（司來帕格）。起始靶向藥物治療予二聯或三聯靶向藥物治療，二聯藥物治療方案主要為ERA 聯合PDE-5i 治療，三聯藥物治療為ERA 聯合PDE-5i 及司來帕格治療。對肺血管阻力指數（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞6 WU·m2且肺體循環阻力比值Rp/Rs ≥0.3的患兒行急性肺血管反應試驗（acute vasoreactivity testing，AVT）［8］，其中第一次心導管檢查時11 例行AVT 試驗。CHD-PAH 中的AVT 陽性標準定義為：用藥后PVRI 下降幅度＞20%，并且絕對值＜6 Wood·㎡，Rp/Rs 下降幅度＞20%，且Rp/Rs ＜0.3［9］。封堵試驗中肺動脈收縮壓下降＞20%，同時伴有PVRI 下降，而主動脈壓力無明顯下降，動脈血氧飽和度SaO2不下降或上升，觀察20 min以上無全身不良反應，則可行永久性堵塞治療［8］。

本研究共納入15 例患兒，其中ASD4 例，VSD 3 例，PDA 5 例，以上兩種或兩種以上畸形3 例。第一次心導管前的基線特征見表1，經藥物治療后手術組8 例，非手術組7 例。靶向藥物治療前手術組的PASP，PVRI、mPAP、Rp/Rs及Pp/Ps均低于非手術組（P＜0.05）。第一次心導管檢查后14例予二聯（波生坦聯合西地那非、安立生坦聯合他達拉非）靶向藥物治療，1 例予波生坦+西地那非+司來帕格治療。

表1 一般臨床資料Tab.1 General clinical data ±s

表1 一般臨床資料Tab.1 General clinical data ±s

注：Pro-BNP，腦鈉肽前體；ASD，房間隔缺損；VSD，室間隔缺損；PDA，動脈導管未閉

項目年齡（歲）女性［例（%）］男性［例（%）］體質量（kg）經皮血氧飽和［M（P25，P75），%］Pro-BNP［M（P25，P75），pg/mL］NYHA 分級（Ⅰ-Ⅱ）［例（%）］NYHA 分級（Ⅲ-Ⅳ）［例（%）］解剖分型ASD VSD PDA復合畸形總計（n=15）7.05±5.02 9（60）6（40）21.13±11.92 98.0（98.0，99.0）103.80（42.60，271.20）6（40）9（60）4 3 5 3

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件進行數據分析。計量數據正態分布以（）表示，采用t檢驗；偏態分布以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon 秩和檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2或Fisher檢驗。自身前后對照符合正態分布采用配對樣本t檢驗，偏態分布采用相關樣本秩和檢驗。以P＜0.05 為差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 靶向藥物治療效果

2.1.1 心導管檢查資料 心導管檢查評估血流動力學指標，包括肺動脈壓力及阻力。所有患兒靶向藥物治療后mPAP、PVRI、肺體循環血流比值Qp/Qs較治療前明顯下降（P＜0.05）；RAP、SvO2、CI、Rp/Rs、Pp/Ps 未見明顯改變（P＞0.05，表2）。所有患兒經靶向藥物治療后，二次導管檢查時8 例患兒行手術治療，術后繼續口服靶向藥物治療；7例患兒肺動脈壓力及阻力無改善，暫無手術指征，調整藥物治療方案。

表2 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后心導管檢查資料Tab.2 Data of cardiac catheterization in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

表2 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后心導管檢查資料Tab.2 Data of cardiac catheterization in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

項目mPAP（mmHg）PVRI［M（P25，P75），Wood·㎡）］RAP（mmHg）SvO2（%）CI Qp/Qs［M（P25，P75）］Rp/Rs［M（P25，P75）］Pp/Ps靶向藥物治療前58.60±16.28 11.10（8.34，24.40）7.87±3.42 73.60±7.36 4.21±1.72 1.11（0.70，1.34）0.91（0.67，1.50）0.91±0.19靶向藥物治療后51.33±19.40 5.39（3.27，19.09）6.47±2.62 74.4±6.54 4.22±1.13 1.20（0.98，2.75）0.39（0.20，1.14）0.84±0.25 t/Z 值2.257-3.010 1.443-0.539-0.426-1.988-1.533-1.251 P 值0.041 0.003 0.171 0.598 0.670 0.047 0.125 0.211

第一次心導管檢查時11 例（73.3%）行AVT 試驗，其中18.2%（2/11）陽性。3 例封堵試驗均陰性，1 例因PVRI ＜6 Wood·m2未行AVT 或封堵試驗。第二次心導管檢查3 例行AVT 試驗均陰性，1 例（1/4）封堵試驗陽性。

2.1.2 經胸超聲心動圖資料 經胸超聲心動圖評估患兒各房室大小、心功能情況及估測PASP。其中隨訪終點及二次導管檢查時估測PASP 較用藥前下降（P= 0.011），重復測量分析三個時間點經胸超聲心動圖估測的PASP 差異有統計學意義（P= 0.006）。靶向藥物治療后的肺動脈高壓嚴重程度較前也明顯下降（圖1）。但心房比值RA/LA、心室比值RA/LA、肺動脈/主動脈PA/AO、肺動脈大小PA、LVEF 與用藥前相比差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。

圖1 靶向藥物治療前后經胸超聲心動圖評估肺動脈高壓分度Fig.1 Transthoracic echocardiography to evaluate pulmonary arterial hypertension before and after targeted drug therapy

表3 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后超聲心動圖資料Tab.3 Data of transthoracic echocardiography in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

表3 CHD-PAH 患兒靶向藥物治療前后超聲心動圖資料Tab.3 Data of transthoracic echocardiography in CHD-PAH children before and after targeted drug therapy ±s

注：RA/LA，右房大小/左房大小；RV/LV，右室大小/左室大小；PA/AO，肺動脈/主動脈；PA，肺動脈；LVEF：左室射血分數；PASP，肺動脈收縮壓

項目RA/LA RV/LV［M（P25，P75）］PA/AO PA（mm）LVEF（%）估測PASP（mmHg）靶向藥物治療前1.27±0.08 1.44（1.29，1.75）1.37±0.27 20.20±5.67 72.33±5.91 79.27±26.18第二次心導管檢查1.27±0.34 1.43（1.13，1.60）1.34±0.33 20.27±5.54 71.74±7.98 68.80±27.68 t/Z 值0.015-0.568 0.383-0.080 0.583 2.913 P 值0.989 0.570 0.708 0.937 0.569 0.011隨訪終點1.24±0.29 1.31（1.06，1.45）1.33±0.41 20.67±7.85 70.87±7.77 66.58±30.70 t/Z 值0.445-1.363 0.356-0.376 0.719 3.240 P 值0.663 0.173 0.826 0.950 0.484 0.008

2.2 預后 15 例患兒中，8 例經靶向藥物治療后肺血管阻力及壓力下降符合手術指征行手術治療（圖2），其中7 例介入封堵治療，1 例外科手術治療；7 例高阻力患兒藥物后因肺動脈壓力及阻力仍高，暫無手術指征，繼續口服雙聯或三聯靶向藥物治療。隨訪時間為（23.00±13.46）個月，所有患者至隨訪終點時無人死亡，無肺高壓危象發生。藥物治療過程中無頭痛等不良反應，肝功能均正常。至隨訪終點時，手術治療后患兒超聲心動圖估測PASP 時5 例無PAH，2 例輕度PAH，1 例隨訪至術后1月為重度PAH；非手術患兒中6 例為重度PAH，1 例中度PAH。靶向藥物治療前手術治療的患兒PASP，PVRI、mPAP、Rp/Rs 及Pp/Ps 均明顯低于未手術患兒（P＜0.05），提示這些因素將影響靶向藥物的治療效果及預后。

圖2 靶向藥物治療前后手術及非手術患兒mPAP 及PVRI變化Fig.2 Changes of mPAP and PVRI in surgical and non-surgical children before and after targeted drug therapy

3 討論

CHD-PAH 指由體-肺分流型CHD 所引起的肺動脈壓力升高，是引起兒童PAH 最常見的原因。早期肺血管床損害可逆，經手術治療后肺動脈壓力可改善；長期未經治療的嚴重CHD-PAH 引起不可逆損害，最終導致艾森曼格綜合征，失去手術機會［9-10］。因此，在CHD 引起的PAH 早期及時予手術治療及（或）靶向藥物治療可改善患者預后及生存時間。目前兒童PAH 靶向藥物的治療依據大多基于成人的臨床試驗以及臨床專家的經驗，但兒童CHD-PAH 的肺血管床狀態及特點較成人大不相同，對于兒童患者的研究以及治療尚未有明確的策略及標準，PAH 兒童患者的管理仍存在挑戰［11-12］。

在CHD-PAH 及特發性肺動脈高壓（IPAH）患兒中，通常使用AVT 試驗評估患兒的肺血管反應性，但兩者的標準及治療方案均不相同。對于IPAH 患兒而言，AVT 試驗陽性最新遵循Sitbon 標準定義為：試驗后mPAP 下降≥10 mmHg 且絕對值≤40 mmHg，心輸出量增加或不變；建議采用鈣離子拮抗劑（CCB）治療［9］。但CHD-PAH 患兒AVT 陽性有手術治療機會。此外，CHD-PAH 患兒還可行試封堵試驗評估肺血管反應性以尋求手術時機。在本研究中，并非所有的患兒均行AVT 試驗或試封堵試驗。一方面，多項研究表示AVT 試驗陽性率低［13-14］，本研究中也僅有2 例患兒陽性。另一方面，AVT 試驗導致手術時間長，手術風險增加，費用增加。在本研究所有患兒經靶向藥物治療后，mPAP 及PVRI 較用藥前均下降，因此筆者認為靶向藥物治療可作為一種新的評估肺血管反應性的安全方法。靶向藥物治療后再次心導管檢查，若肺血管壓力及阻力明顯下降，提示藥物治療可改善肺血管床狀態。

靶向藥物可改善患者的臨床癥狀及血流動力學指標，正廣泛運用于PAH 患者的治療［15］。目前臨床常用的除波生坦、安立生坦，西地那非、他達拉非及曲前列尼爾外，新的靶向藥物如馬昔騰坦及司來帕格也被證實可改善患者的預后［16-18］。此外，索他西普（Sotatercept）作為逆轉制劑抑制PAH中BMPR-II 信號的表達，通過新的作用機制在2 期試驗中其療效得到初步驗證［19］。多項研究顯示，靶向藥物聯合治療相較于單藥治療而言效果更著［20-21］。因此，根據風險分層建議PAH 患者起始聯合治療，盡早達標。對于初治PAH 患者，若為低或中危狀態，起始聯合不同通路靶向藥物治療，若為高危狀態起始聯合應包括靜脈前列環素類靶向藥物治療［8，22］。靶向藥物起始聯合治療使用安立生坦及他達拉非，但其在兒童中有效性及安全性有待進一步研究［9，22］。在本組研究中，所有患兒起始聯合治療，未手術組二聯靶向藥物者第二次評估肺動脈壓力及阻力后使用三聯靶向藥物或加用靜脈曲前列尼爾。所有患兒藥物治療后mPAP、PVRI 及估測PASP 較用藥前均下降，提示靶向藥物治療有效。

目前國內外CHD-PAH 兒童的樣本量相對較少，且多數研究采用心臟超聲或臨床癥狀評估PAH 患者的狀態，但心導管檢查仍是確定PAH、評估肺動脈壓力及阻力的金標準。本研究主要經過用藥前后的標準心導管檢查評估患兒的肺血管情況，更確切地證實了靶向藥物的治療療效。研究表明，部分患兒經靶向藥物治療后，可獲得手術機會。但本研究局限性在于樣本量少，測量的指標陽性率低，而且研究過程中發現部分高阻力的未手術組PH 患者其Pro-BNP 正常或增高不顯著，未來需要更多的樣本量及研究證實未手術組的藥物療效。

綜上，靶向藥物治療降低CHD-PAH 患兒的mPAP 及PVRI，可評估其肺血管反應性。心導管檢查明確了PAH 的性質及程度，為CHD-PAH 患兒提供更加精準的治療策略。