妊娠合并結(jié)核病112例病例分析及重癥高危人群隨訪

馮萍 何慧玲 陳琳 陳沐 李征 梁慧超 鐘梅

1廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州 510060）；2南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州 510515）

結(jié)核病發(fā)生范圍廣，70%以上的結(jié)核病病例發(fā)生在非洲和東南亞，中國是全球新發(fā)病例數(shù)第三的國家［1-2］。2019年世界衛(wèi)生組織關(guān)于結(jié)核病的報告提示女性患病率為36%，患病人數(shù)估計為360 萬，但其中有多少孕產(chǎn)婦則無具體數(shù)字。據(jù)估算2011年中國有9 500 例活動性結(jié)核病的孕婦，相當于每1 000 例孕婦中有0.7 例，占全球孕婦負擔的4.4%［3］。我國經(jīng)濟發(fā)展及人口比例在地域上不平衡，導致結(jié)核病發(fā)病率有地域區(qū)別，而經(jīng)濟發(fā)達人口密集的沿海城市逐漸成為新發(fā)病例增多的區(qū)域，綜合醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)師及婦產(chǎn)科醫(yī)師缺乏對妊娠合并結(jié)核病的認識，是漏診及誤診率高的原因之一，重癥及不良結(jié)局發(fā)生比率上升，如果不治療，懷孕期間的結(jié)核病死亡率可高達40%［2］，加重了社會及家庭的負擔。臨床中缺乏對妊娠合并結(jié)核病的較大數(shù)量的病例總結(jié)，筆者回顧性分析112 例妊娠合并結(jié)核病病例的臨床資料，總結(jié)患者的臨床癥狀、診療過程、妊娠結(jié)局，著重總結(jié)重癥病例特點和反思診治過程中的不足，期望縮短診斷時間，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，分析重癥高危患者的人群類別，為早篩查、降低重癥病率及結(jié)核病孕產(chǎn)婦全孕期的管理提供方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011-2019年間廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院住院診治的妊娠合并結(jié)核病的病例共112 例，其中初產(chǎn)婦55 例，經(jīng)產(chǎn)婦57 例；年齡19 ～39歲，中位數(shù)28歲。其中試管嬰兒術(shù)后17例，自然受孕89 例，異位妊娠6 例。按妊娠時限分：早期妊娠25 例，中期妊娠47 例，晚期妊娠34 例（其中12 例為中期妊娠持續(xù)至分娩病例）。既往有結(jié)核病史12 例，首次診斷結(jié)核病100 例。按結(jié)核病診斷分為：血行播散型肺結(jié)核28 例，繼發(fā)性肺結(jié)核45 例，單發(fā)或合并結(jié)核性胸膜炎20 例；肺外結(jié)核有：單發(fā)或合并結(jié)核性腦膜炎11 例，盆腔結(jié)核及腹膜結(jié)核6 例，結(jié)核性心包炎1 例，頸淋巴結(jié)結(jié)核4 例。重癥16 例，死亡4 例。患者發(fā)病到確診入院時間為7 ～90 d，中位時間30 d。

1.2 研究方法 收集患者住院期間臨床癥狀及診療過程，將宮內(nèi)妊娠患者分為自然受孕組及IVFET 術(shù)后組，分析兩組的結(jié)核分型、重癥病率、妊娠結(jié)局，隨訪新生兒轉(zhuǎn)歸，患者的康復及再次受孕情況及生活質(zhì)量，甄別及分析重癥高危人群的類別和病例特點。

1.3 診斷標準 結(jié)核病的診斷標準參考：《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準肺結(jié)核的診斷：WS288-2017》［4］及《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準結(jié)核病分類：WS196-2017》［5］，婦產(chǎn)科相關(guān)診斷標準參考人民衛(wèi)生出版社出版的《婦產(chǎn)科學》第九版。

1.4 統(tǒng)計學方法 對患者臨床資料進行描述性分析。率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 妊娠合并結(jié)核病的癥狀多樣：乏力、潮熱、盜汗等癥狀均不明顯，起病癥狀以發(fā)熱53 例（47%）、咳嗽咳痰65 例（58%）、胸痛11 例（9.8%）、頭痛12 例（10.7%）、意識障礙8 例（7.1%）、腹痛3 例（2.6%）為主。癥狀和發(fā)病部位有一定關(guān)系，結(jié)核性胸膜炎可有刺激性咳嗽、胸痛和呼吸困難等癥狀，血行播散型肺結(jié)核出現(xiàn)重癥肺炎表現(xiàn)，患者可以表現(xiàn)為高熱、氣促、呼吸困難、合并結(jié)核性腦膜炎患者病情進展快，出現(xiàn)亂語、煩躁、意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

2.2 檢驗檢查 112 例病例中，貧血有76 例（占67%），其中輕度貧血28 例（25%），中度貧血46 例（41%），重度貧血2 例（1.7%）。低蛋白血癥66 例（58%），重度低蛋白血癥（血漿白蛋白＜25 g/L）14 例（12%）。病原學檢方面，能查痰涂片陽性的15 例，病理確診7 例（以肺外結(jié)核為主）。影像學檢查基本完整，86%為臨床診斷病例，主要根據(jù)患者臨床癥狀及根據(jù)影像學檢查診斷。

2.3 受孕方式、結(jié)核分型及妊娠結(jié)局 在112 例孕婦中，宮內(nèi)妊娠的患者共106 例，主要確診時間為孕中期，占55.6%（59/106），結(jié)核分型以繼發(fā)性肺結(jié)核（44 例）為主，重癥病例為血行播散型肺結(jié)核和或合并結(jié)核性腦膜炎病患，見表1。

表1 不同受孕方式的確診時間和主要結(jié)核分型Tab.1 Diagnosis time and main tuberculosis types in different ways of conception 例

在妊娠結(jié)局中可見，自然受孕患者中選擇主動終止妊娠達64.0%（57/89）；IVF-ET 術(shù)后患者自然流產(chǎn)比率高達35.2%（6/17），明顯高于自然受孕患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；二者在早產(chǎn)及足月產(chǎn)的差異無統(tǒng)計學意義；晚期妊娠中早產(chǎn)以血行播散型肺結(jié)核患者為主，新生兒不良結(jié)局以低出生體重兒為主占46%（14/30），新生兒輕度窒息2 例，重度窒息1 例，1 例腹膜結(jié)核患者分娩新生兒出生后2 個月確診新生兒結(jié)核，抗結(jié)核治療半年，現(xiàn)8 歲，發(fā)育正常，體健康，無智力障礙，結(jié)局良好。新生兒死亡2 例，原因為孕周小各臟器發(fā)育不成熟導致（胎齡均為29 ～30 周），見表2-3。

表2 妊娠合并結(jié)核病孕婦不同受孕方式的妊娠結(jié)局Tab.2 Pregnancy outcome of pregnancy complicated with tuberculosis in different ways of conception 例

表3 不同受孕方式的分娩方式及新生兒結(jié)局Tab.3 Delivery mode and neonatal outcome of different ways of conception 例

2.4 重癥及隨訪 隨訪患者出院后2 ～9年治療及妊娠情況，隨訪比率58%（66/112）。隨訪患者均至廣州市胸科醫(yī)院或當?shù)刂付ㄡt(yī)院定期就診，依從性良好，服藥時間為6 個月至3年，其中1 例盆腔結(jié)核病例服藥3年未停藥，未受孕。重癥病例占14%（16/112），主要為血行播散型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎導致，死亡患者4 例，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥6 例。經(jīng)過統(tǒng)計IVF-ET 術(shù)后孕婦發(fā)生血行播散型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎比率高達94.1%（16/17），重癥比率明顯高于自然受孕患者，隨訪2年至9年IVF-ET術(shù)后患者無子女率達50%，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。而活產(chǎn)率及再次妊娠率差異無統(tǒng)計學意義。見表4-5。

表4 兩種受孕方式發(fā)生血行播散型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎、重癥、活產(chǎn)率的區(qū)別Tab.4 The difference of hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis and tuberculous meningitis，severe and live birth rates between the two modes of pregnancy 例（%）

3 討論

妊娠期婦女對結(jié)核分枝桿菌普遍易感，懷孕期間，由于神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，機體呈現(xiàn)高代謝狀態(tài)，呼吸道黏膜輕度充血水腫，有利于病原體的入侵及繁殖。同時，妊娠期雌激素及孕激素的調(diào)控維持著母胎免疫耐受，這是結(jié)核分枝桿菌易感性和潛伏結(jié)核被激活的可能性上升的原因之一。研究提示孕婦吞噬細胞和漿細胞樣樹突狀細胞的水平和活性增加，孕酮誘導的阻斷因子和白細胞介素（IL-10）下調(diào)自然殺傷（NK）細胞毒性，干擾素γ（IFN-g）的產(chǎn)生也減少，說明細胞反應普遍受到抑制［6-7］，免疫細胞的功能下降，增加了結(jié)核分枝桿菌的免疫逃逸的機會。我國地域廣闊，經(jīng)濟發(fā)展不平衡，人口密度分布不均，導致結(jié)核病的發(fā)病率亦有地域區(qū)別，但我國對結(jié)核病的篩查和管理并無地域區(qū)別，沿海發(fā)達地區(qū)發(fā)病率低，醫(yī)務工作者對結(jié)核病警惕性不高。本研究數(shù)據(jù)中，2017-2019年妊娠期結(jié)核病的患者逐漸增多，重癥病率比率上升，死亡病例至2019年達高峰，在醫(yī)療發(fā)達地區(qū)反復出現(xiàn)重癥結(jié)核病導致孕產(chǎn)婦死亡的病例，值得探究其診治過程的欠缺。關(guān)于結(jié)核病的防控，一項根據(jù)現(xiàn)有工具和中國醫(yī)療體系結(jié)構(gòu)選擇的干預策略分析表明，實施所有可行的干預措施，亦不太可能實現(xiàn)2035年的發(fā)病率目標［8］，在群體層面，結(jié)合影響因素在人群中的分布情況，可以確定肺結(jié)核發(fā)病的高危人群，制定有針對性的干預措施，才可做到精準防控［9］。故本研究完整回顧了我院新冠發(fā)生前9年的妊娠合并結(jié)核病的病例特點，發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦這一特殊群體的診治的不足，著重分析重癥病例人群特點，精準防控高危人群，可成為實現(xiàn)2035 我國管控結(jié)核病目標的方法之一。

表5 隨訪的患者再次妊娠情況Tab.5 Repregnancy of followed up patient 例（%）

妊娠后，因懷孕相似癥狀的掩蓋，檢查方法的限制，痰涂片陽性率低等導致診斷時限較非孕期患者長。我國一項28 例孕婦結(jié)核病的回顧性研究［10］表明其中27 例（96.4%）從癥狀出現(xiàn)到確診的延遲時間從1 周到47 周不等，中位數(shù)為4 周，本組病例中從發(fā)病癥狀到確診時間中位數(shù)為30 d，與研究相似。延遲可分為患者相關(guān)延遲和醫(yī)生相關(guān)延遲兩類［7，10］。本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，延誤的關(guān)鍵點在于：（1）臨床癥狀無明顯特異性，婦產(chǎn)科及呼吸科醫(yī)師對妊娠期結(jié)核病的認識不足，警惕性不高。早期診療過程中醫(yī)務人員均首先考慮為普通病原菌引起的呼吸道感染，使用抗生素治療比率高，一項38 例誤診原因分析表明，誤診為上呼吸道感染占44.7%［11］。本組病例中2019年死亡2例患者，IVF-ET 術(shù)后出現(xiàn)呼吸道癥狀，在多家三甲醫(yī)院就診，考慮為呼吸道炎癥，抗生素治療無效，出現(xiàn)咯血及氣促，消瘦或頭痛，意識障礙等更重的癥狀時臨床醫(yī)師方進行進一步檢查。（2）孕產(chǎn)婦對影像學檢查顧慮，擔心輻射影響胚胎及胎兒的生長發(fā)育而拒絕檢查。以上回顧性研究表明：50%（14/28）的患者在首次就診時沒有進行胸部X 光或CT 檢查，這導致診斷延遲［11］，這個原因也暴露了臨床醫(yī)師對影像學檢查對胚胎的影響的認知也是欠缺的。根據(jù)最新的指南，X 光和CT 檢查在懷孕和哺乳期間是安全的［12］，其輻射遠低于胎兒的相關(guān)暴露傷害，而B 超和MRI 對孕婦及胎兒更為安全，更適用于肺外結(jié)核的診斷。可見，可疑結(jié)核病的孕產(chǎn)婦盡早進行肺部影像學檢查，是安全的也是必要的。（3）結(jié)核分枝桿菌病原學及血清學評價應用不足。在我院這些病例中，對結(jié)核桿菌的病原菌檢測未得到重視，陽性率不高，未積極開展菌種鑒定和結(jié)核桿菌分子生物學診斷及藥敏試驗（Xpert MTB/RIF），體外免疫檢測技術(shù)均（γ-干擾素釋放試驗，如T-SPOT）開展不足。我國于2017年修訂的肺結(jié)核診斷標準將分子生物學診斷陽性作為病原學陽性的診斷依據(jù)，有研究建議：Xpert 試驗應該作為常規(guī)篩選IVF-ET 后感染性發(fā)熱的孕婦是否合并結(jié)核病的方法［13］。研究表明：Xpert 檢測與傳統(tǒng)方法相比快捷，并具有更高靈敏度及特異度，可為臨床診斷、選擇耐藥結(jié)核的治療方案提供參考［14］。我國2018年一項回顧性研究表明，胸水T-SPOT·TB在結(jié)核性胸膜炎的敏感度97.5%（78/80），高于血T-SPOT·TB80%（64/80）［15］。可見，新的檢測檢查方法可提供更精準，更迅速的診斷和治療方向，在妊娠期結(jié)核病患者診斷不明確時可開拓思路，適當選用更先進的診斷方法協(xié)助診治。

妊娠是導致重癥結(jié)核病的誘因，處理不當可能導致母嬰出現(xiàn)嚴重不良后果［16］。活動性肺結(jié)核與母嬰的不良結(jié)局直接相關(guān)，而早期診斷是改善孕產(chǎn)婦和新生兒健康的關(guān)鍵［17］。美國一項關(guān)于產(chǎn)科結(jié)局研究指出：與無肺結(jié)核的患者相比，肺結(jié)核的孕婦更容易發(fā)生絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)、產(chǎn)后貧血、出血、輸血、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征和機械通氣，結(jié)核病的孕產(chǎn)婦死亡率顯著增加［18］。本研究回顧性病例中發(fā)現(xiàn)重癥高危人群主要為IVF-ET術(shù)后孕產(chǎn)婦，占死亡患者中75%（3/4），而發(fā)生重癥比率達41%（7/17），遺留神經(jīng)后遺癥17.6%（3/17），均明顯高于自然受孕患者，隨訪2年至9年無子女患者達50%。研究表明，不孕患者中，病因有免疫性不孕、潛伏的盆腔結(jié)核等可能，因免疫紊亂，除了妊娠期間母胎免疫耐受外，患者使用大量的激素及免疫調(diào)節(jié)劑，如大量丙種球蛋白、雌激素及孕激素，雌、孕激素以劑量依賴方式對T 淋巴細胞有直接抑制作用，并誘導淋巴細胞凋亡，這些因素有利于潛伏結(jié)核菌的繁殖和擴散［19］。同時，試管嬰兒術(shù)后使用大量激素等藥物保胎，血管的通透性增加，使機體內(nèi)結(jié)核菌易于由淋巴系統(tǒng)擴散至血液循環(huán)系統(tǒng)，妊娠期和產(chǎn)褥期更容易出現(xiàn)血行播散型肺結(jié)核或合并肺外結(jié)核的情況，嚴重威脅患者生命健康并給家庭社會帶來巨大的經(jīng)濟壓力，需引起重視。本組病例中一SLE 患者，在4 次自然流產(chǎn)后確診SLE，開始使用潑尼松及羥氯喹治療，并在試管嬰兒術(shù)后使用丙球及雌激素等保胎治療，孕23+周出現(xiàn)反復咳嗽及發(fā)熱，胸片檢查后確診為浸潤型肺結(jié)核空洞形成，所幸經(jīng)過患者及家屬充分知情理解的情況下未放棄妊娠，積極配合治療，經(jīng)過規(guī)范抗結(jié)核后足月剖宮產(chǎn)娩出一活嬰，重3 150 g，評分9-10-10 分，新生兒隨訪無結(jié)核病，發(fā)育良好，無智力異常。可見，免疫的異常和紊亂是導致重癥結(jié)核的原因，孕產(chǎn)婦中需特別注意三類患者：（1）不孕癥行IVF-ET 術(shù)患者；（2）風濕免疫系統(tǒng)疾病合并妊娠患者；（3）HIV 感染合并妊娠患者；此三類患者均免疫系統(tǒng)功能紊亂或者受損，結(jié)核分枝桿菌繁殖及擴散迅猛，病情進展快，死亡率高，能成功維持妊娠到分娩期的病例非常少。但經(jīng)過良好的醫(yī)患合作管理，早、中孕期免疫異常的重癥病患亦可以繼續(xù)妊娠并取得良好的妊娠結(jié)局。

結(jié)核并非終止妊娠的指征，除去產(chǎn)科指征，專家共識中認為終止妊娠的指征為：（1）嚴重肺結(jié)核伴有肺功能減低，不能耐受繼續(xù)妊娠及分娩者。（2）活動性肺結(jié)核需要及時進行抗結(jié)核治療，考慮藥物對胎兒不良影響難以避免者。（3）合并其他系統(tǒng)疾病不能繼續(xù)妊娠者。（4）艾滋病患者妊娠合并結(jié)核病［21］。在本組112 個病例中，早期妊娠中無一例可繼續(xù)妊娠，自然受孕患者中選擇主動終止妊娠達64.0%（57/89）；IVF-ET 術(shù)后患者自然流產(chǎn)比率高達35.2%（6/17），明顯高于自然受孕患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而主動放棄妊娠的原因并不主要是因為病情導致的。經(jīng)過隨訪和分析早、中孕期患者放棄妊娠的原因為：（1）患者對孕早期使用藥物對胎兒影響的顧慮；（2）患者或部分醫(yī)務人員認為繼續(xù)妊娠不利于病情的好轉(zhuǎn)的觀念。但實際上，妊娠早期抗結(jié)核治療對母胎是安全的，選擇藥物得當，母體康復的同時可得到良好的妊娠結(jié)局。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）分類，一線抗結(jié)核藥有乙胺丁醇為B 類，C 類藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺。活動性結(jié)核病的治療目前大多數(shù)國際組織均建議早期規(guī)律地聯(lián)合使用一線抗結(jié)核藥物（包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），對于妊娠和非妊娠婦女的肺結(jié)核和肺外結(jié)核的標準一線治療方案并無差異［19］。我國的專家共識認為利福平，在動物實驗中有致畸的報道，但人類未被證實，妊娠12 周之內(nèi)禁用，12 周后慎用。故我國有學者認為婦女于早期（＜12 周）發(fā)現(xiàn)患活動性結(jié)核病，建議抗結(jié)核治療，如沒有必須堅持繼續(xù)妊娠的理由，建議終止妊娠［20］。但這一觀點值得繼續(xù)研究和探討。在晚期妊娠中，有來自南亞的研究將懷孕期間的結(jié)核病與不良的圍產(chǎn)兒結(jié)局相關(guān)，包括低出生體重、小于胎齡和增加圍產(chǎn)期死亡率［22］，與本病例中主要的不良結(jié)局一致，不良妊娠結(jié)局主要為重癥結(jié)核病導致，即來自于血行播散型肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎的孕婦，由于母體肺功能受損嚴重，無法繼續(xù)耐受妊娠，終止妊娠可以減輕母體代謝及氧消耗，減輕肺部黏膜水腫，加快病情恢復，故出現(xiàn)早產(chǎn)及低出生體重兒的情況。臨床中，妊娠合并結(jié)核病應由婦產(chǎn)科醫(yī)師、呼吸科及傳染科醫(yī)師共同管理，早期妊娠患者需加強知情理解的告知，綜合評估病情，征求患者是否繼續(xù)妊娠，規(guī)范管理可獲得良好的妊娠結(jié)局。

我國潛伏結(jié)核的病患達到3.5 億，是潛伏結(jié)核病患數(shù)最高的國家，而潛伏結(jié)核的高危人群包括HIV 感染者、學生密切接觸者、免疫抑制劑使用者等，但其發(fā)病風險特征尚未明確［23］。而免疫異常的孕產(chǎn)婦及IVF-ET 術(shù)后人群免疫制劑及激素的使用者同為潛伏結(jié)核被激發(fā)的高危人群而有著嚴重不良結(jié)局的病患之一，但并未受到重視。本研究為回顧性研究，已無法明確孕婦是否為潛伏結(jié)核病患，這個也是我國有待研究的數(shù)據(jù)。基于國外的成功經(jīng)驗，世界衛(wèi)生組織號召在全球范圍內(nèi)推廣結(jié)核潛伏感染高危人群的預防干預，以實現(xiàn)結(jié)核病發(fā)病率快速下降的目標［24］，來自意大利的研究發(fā)現(xiàn)：懷孕期是篩查潛伏結(jié)核的機會，干擾素-γ釋放試驗與結(jié)核菌素皮膚試驗，可在懷孕期間使用的篩查方法［25］。潛伏結(jié)核的患者的發(fā)現(xiàn)與預防性治療已經(jīng)成為我國實現(xiàn)2035 防治結(jié)核的目標實現(xiàn)的方法之一，中國需要根據(jù)國情探索一條適宜髙負擔國家的結(jié)核病防控體系，包括潛伏感染管理。通過本研究發(fā)現(xiàn)的重癥結(jié)核病患的高危人群，也應納入潛伏結(jié)核的管理，對于孕婦中免疫紊亂如HIV 感染患者，風濕免疫系統(tǒng)疾病患者及IVF-ET 術(shù)后患者均應行潛伏結(jié)核篩查，特別是使用免疫抑制劑及激素前一定要排查活動性結(jié)核病或結(jié)核分枝桿菌的潛伏感染，方可減少重癥病率的發(fā)生。

妊娠合并結(jié)核病起病隱匿，易誤診漏診，建議不孕癥患者及風濕免疫系統(tǒng)疾病患者行試管嬰兒術(shù)前進行潛伏結(jié)核和結(jié)核病的篩查，下一步應進行此類患者潛伏結(jié)核的相關(guān)研究，警惕免疫抑制或免疫紊亂的患者在妊娠前后出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的感染或潛伏結(jié)核的激發(fā)，進展為重癥病例，預后不良。并加強醫(yī)務人員的培訓及管理，加強孕早中期患者對結(jié)核病的知情理解，利用更先進的分子生物學診斷技術(shù)，早診斷，早治療，醫(yī)患共同規(guī)范全程管理，使全孕期的妊娠期結(jié)核病的患者母兒獲得良好的結(jié)局。