達格列凈聯合諾欣妥對急性心肌梗死患者急診介入治療后心力衰竭的療效

盛雪 紀征 王兆翔 馬辰星

1華北理工大學研究生學院（河北唐山 063000）；2唐山市工人醫院心內一科（河北唐山 063000）；3唐山中心醫院內分泌科（河北唐山 063000）

近幾年各種治療心衰的新藥物不斷出現，目前諾欣妥（Entresto）已應用于射血分數減低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的一線治療，早期應用能夠改善患者預后［1-2］。雖然最新針對諾欣妥對急性心肌梗死（AMI）患者的治療效果進行一項PARADISE-MI 研究［3］并沒有達到期望效果，但是仍然有大量研究顯示諾欣妥能夠改善AMI 后心力衰竭（HF）患者的心臟功能［4］。2021年歐洲心臟病協會推薦急性HFrEF 穩定患者中開始使用諾欣妥是安全的［5］。

鈉-葡萄糖共轉運體2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）也是新型抗心衰藥物［6］。達格列凈作為SGLT2i 的一種，不僅能夠降低血糖水平，而且還可預防主要不良心血管事件（MACE）和室性心律失常的發生［7］。2021年ESC 建議HFrEF 治療在諾欣妥替換ACEI 基礎上加用達格列凈，以降低HF 住院和死亡的風險［5］。但對于基線接受PCI 治療的心梗后并發HF 患者［8］的研究不足，因此本研究探討AMI 后早期使用達格列凈聯合諾欣妥治療是否能夠從初始階段干預AMI 后心室重構的過程，改善心衰患者的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年2月至2022年2月由唐山工人醫院心內科收治的AMI 且在心梗時間窗內行PCI 后出現心力衰竭（KillipⅡ～Ⅳ級）患者120 例納入研究。本研究已通過醫院倫理委員會批準（批件號：KJ2021-K57）。納入標準：（1）患者年齡18～80 歲；（2）既往無心力衰竭；（3）符合最新國內心肌梗死診斷標準，發病后均在心肌梗死介入時間窗內行PCI 治療；（4）心力衰竭診斷按照最新的國內診斷標準，同時符合KillipⅡ～Ⅳ級，且患者病情穩定；（5）知曉本研究的相關流程及風險并簽署知情同意書；（6）能夠做到及時隨訪。排除標準：（1）心源性休克不能糾正者；（2）甲亢性心臟病、縮窄性心包炎等能夠影響心臟功能的疾病；（3）嚴重其他系統疾病；（4）有自身免疫性及危及生命疾病者；（5）有諾欣妥治療禁忌證；（6）對本品過敏者；（7）精神障礙者，妊娠、哺乳者；（8）糖尿病患者伴有酮癥酸中毒；（9）泌尿系統感染。

1.2 分組 按就診順序將患者隨機分為研究組和對照組各60 例。研究組：男47 例，女13 例；平均年齡（64.59±9.10）歲；Killip 分級：Ⅱ級31 例，Ⅲ級20 例，Ⅳ級9 例；發病至治療時間3 ～11 h，平均（6.47 ± 2.28）h；25 例患有高血壓，15 例患有糖尿病，4 例患有陳舊性心肌梗死，吸煙40 例；30 例為廣泛前壁心梗，23 例為下壁心梗，7 例為多支病變；其中29 例植入支架。對照組：男45 例，女15 例，平均年齡（62.78±6.53）歲；Killip 分級：Ⅱ級33 例，Ⅲ級18 例，Ⅳ級9 例；發病時間2 ～11 h，平均（6.22 ± 2.14）h；21 例患有高血壓，15 例患有糖尿病，5 例患有陳舊性心肌梗死，吸煙37 例；34 例為廣泛前壁心梗，20 例為下壁心梗，6 例為多支病變；其中27 例植入支架。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義，具有可比性（均P＞0.05）。

1.3 治療方法 （1）術前均予阿司匹林（300 mg）及替格瑞洛（180 mg）負荷量口服。術中、術后給予抗凝治療。術后并給予標準用藥方案。急診PCI 由本科室內具有豐富心臟病介入治療經驗的兩位不知情的術者及助手嚴格按照指南及經驗完成。（2）藥物治療。①對照組：在常規治療［包括抗凝、抗血小板聚集、降脂、降壓（非ACEI/ARB 類）、降糖（糖尿病患者）等］基礎上，加用諾欣妥（Novartis Pharma Schweiz，AG）口服治療，初始劑量為每次50 mg，每天2 次，然后每2 周視情況增加50 mg，最高劑量為每次200 mg，每天2 次。②研究組：在對照組治療的基礎上，加用達格列凈（AstraZeneca Pharmaceuiicals，LP）治療，初始劑量為5 mg，每日1 次，后根據情況增加到10 mg，每日1 次。諾欣妥的用藥劑量同對照組。在出院后1、3、6 個月時行門診或者網絡隨診，同時根據患者耐受情況適當調整藥物劑量。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床指標 比較治療前峰值NT-proBNP、脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）和治療6 個月后的變化。NT-proBNP 使用Radiometer AQT90 FLEX及其適用試劑，采用時間分辨免疫熒光法檢測。Lp-PLA2 使用Hotgen UPT-3A 及其適用試劑，采用上轉發光法檢測。儀器每日質控合格后才做標本。

1.4.2 心臟彩超指標［9］于治療前及治療6 個月后由專業醫師采用GE Healthcare VividTME95 Ultra Edition測定。經胸按照常規標準切面測量：LVEDD、LVESD、LVEDV、LVEF、LVMI、LVRI。相關計算公式：（1）LVMI（g/m2）=LVM/體表面積；（2）LVRI（g/mL）=LVM/LVEDV。

1.4.3 預后指標 6 min 步行試驗（6-minute walk test，6MWT）、MACE 發生率（患者心源性死亡、非致死性心梗、心絞痛、心衰），通過網絡以及查找門診系統方式隨訪患者了解不良反應發生情況（患者低血壓、低血糖、腎功能異常、血管性水腫、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒發生率）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0 統計學軟件進行分析。符合正態分布的計量資料表示為均數±標準差，且方差齊時采用t檢驗；偏態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，比較用非參數檢驗；重復測量資料使用方差分析；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗。以P＜0.05（雙側）為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后檢驗指標比較 治療前，兩組峰值NT-proBNP、Lp-PLA2 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月后，兩組的NT-proBNP、Lp-PLA2 均較治療前降低（P＜0.05）。且研究組NT-proBNP、Lp-PLA2較對照組下降明顯（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后組間及組內檢驗指標比較Tab.1 Comparison of test indexes before and after treatment between two groups

2.2 兩組患者心臟超聲指標比較 治療前，兩組患者心臟超聲指標LVESD、LVEDD、LVEDV、LVEF、LVMI、LVRI 比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6 個月后，兩組的LVESD、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVRI 均較治療前降低（P＜0.05），LVEF 較治療前增加（P＜0.05）；且研究組LVESD、LVEDD、LVEDV、LVMI、LVRI較對照組降低明顯（P＜0.05），研究組LVEF 較對照組升高明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟超聲指標比較Tab.2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between the two groups ±s

表2 兩組患者心臟超聲指標比較Tab.2 Comparison of cardiac ultrasound parameters between the two groups ±s

注：與組內治療前比較，*P ＜0.05

超聲指標LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEDV（mL）LVEF（%）LVMI（g/m2）LVRI（g/mL）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組（n=60）40.05±3.25 34.64±3.45*58.50±4.71 52.86±4.39*121.62±8.11 111.00±7.29*44.81±6.01 54.30±6.14*112.22±14.15 96.30±14.24*1.59±0.14 1.37±0.16*對照組（n=60）39.11±3.02 37.39±3.06*57.93±5.29 54.72±4.99*120.60±8.78 114.08±8.02*44.90±5.66 51.08±5.68*109.79±11.23 101.82±11.27*1.58±0.12 1.45±0.13*t 值-1.641 4.619-0.623 2.168-0.663 2.198 0.077-2.981-1.043 2.353-0.763 3.006 P 值0.103＜0.001 0.534 0.032 0.508 0.030 0.939 0.003 0.299 0.020 0.447 0.003

2.3 兩組患者6MWT 水平比較 治療1 個月時，兩組患者6MWT 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療3、6 個月時，兩組患者6MWT 水平較治療1 個月時明顯增加（P＜0.05）；治療6 個月時，兩組患者6MWT 水平較治療3 個月時明顯增加（P＜0.05）。治療3、6個月時，研究組明顯高于同時間對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時間點6MWT 比較Tab.3 Comparison of 6MWT between the two groups at different time points ±s

表3 兩組患者不同時間點6MWT 比較Tab.3 Comparison of 6MWT between the two groups at different time points ±s

注：與組內治療1 個月時比較，*P ＜0.05；與組內治療3 個月時比較，#P ＜0.05

組別研究組（n=60）對照組（n=60）F值P值6MWT（m）治療1個月266.66±31.88 260.75±27.69 1.176 0.280治療3個月391.00±32.62*377.97±27.37*5.619 0.019治療6個月524.89±33.82*#498.01±29.79*#22.968＜0.001

2.4 兩組患者發生MACE 事件比較 治療6 個月，研究組發生非致死性MI、心絞痛、心衰就診例數較對照組少，兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但研究組發生MACE 事件總數較對照組少，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者MACE 事件比較Tab.4 Comparison of mace events between the two groups of patients 例（%）

2.5 兩組患者不良反應發生率比較 治療6個月，研究組發生低血壓、低血糖、泌尿系感染、酮癥酸中毒較對照組多，腎功能異常、血管性水腫與對照組一致，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者發生不良反應比較Tab.5 Comparison of adverse events between the two groups 例（%）

3 討論

目前，ST 段抬高的AMI 30 d 存活現在是95%。然而，25%的AMI 患者將在1年內發展為HF，75%將在5年內發展為HF，且HF 的5年病死率不亞于惡性腫瘤［10］。所以從心衰的初發環節阻斷心衰的發展就顯得尤為關鍵［11］。

ESC 目前建議HFrEF 治療在諾欣妥替換ACEI的基礎上增加達格列凈成為新的治療方案，以降低HF 住院和死亡的風險［12］，但是此項推薦的基礎DAPA-HF 研究［13］均為慢性HFrEF 患者［7］。對于AMI 后心衰的患者，因其較慢性心衰患者具有特殊性，心衰發生更危急，短期死亡率更高［14］，本研究采用達格列凈聯合諾欣妥治療AMI 后心力衰竭，基于達格列凈和諾欣妥被證實在心血管疾病防治方面存在巨大潛力［15-16］。達格列凈對于HF 的益處在隨訪早期出現，可能主要由體積和血液動力學效應等非血糖機制［17］。其心臟保護作用部分是由于SGLT2i 相關的近端腎小管負荷減少和中樞交感神經過度活動減低［18］。在給定壓力下鈉和水的排泄更多，從而改善了液體潴留。尿鈉排泄，全身血壓降低，腎內腎素-血管緊張素軸改變［19］和動脈僵硬度降低［20］引起的前后負荷的減少都可能有助于提供心血管保護。另外達格列凈的腎功能保護和體積超負荷的減輕也可能有助于HF 風險的降低［21］。其抑制心臟代謝及血液濃縮引起的氧氣輸送增加都有助于心臟保護［22］。諾欣妥則能夠通過多種途徑減輕炎癥、改善氧化應激、同時阻斷血管緊張素受體功能和抑制腦啡肽酶等來改善患者的心臟功能［23］。本研究發現在達格列凈聯合諾欣妥治療6 個月后，能夠有效降低NT-proBNP、LVESD、LVEDD、LVEDV，提高LVEF、6MWT 水平，較諾欣妥單用能夠改善患者的心臟功能。研究還發現了兩藥聯合能夠改善LVMI、LVRI 心室重構指標，可能由于達格列凈能夠抑制成纖維細胞的轉化及遷移過程［24］。

Lp-PLA2水解甘油磷脂產生的溶血磷脂酰膽堿（LysoPC）具有強烈的促炎作用［25］。Lp-PLA2是急性心血管事件和死亡風險的生物標志物。本研究發現達格列凈聯合諾欣妥治療組較單藥諾欣妥治療組能夠降低Lp-PLA2 水平，可能與達格列凈和諾欣妥均能夠改善心臟炎癥反應相關，但是引起這一結果的具體機制還需進一步探究。研究還發現聯合用藥能夠降低MACE 發生率，并且兩組發生不良反應相當，綜上，聯合用藥的效果優于諾欣妥單藥。

本研究尚存在不足：樣本量較小，可能結果存在一定的干擾，雖然盡力控制相關可能影響結果的因素，但可能仍然存在一定的不足。下一步應該增加樣本量及探究因素來評價達格列凈聯合諾欣妥對AMI 患者的作用。

綜上所述，達格列凈聯合諾欣妥治療能夠在諾欣妥治療基礎上進一步改善AMI 急診PCI 后HF患者的心功能，改善患者生存率及長期生存質量，降低MACE 發生率，并且具有很好的安全性。