枸櫞酸托法替布治療活動性強直性脊柱炎的隨機對照研究

姜克悅 劉磊 王文惠

南陽市第一人民醫院風濕免疫科（河南南陽 473000）

強直脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂關節、脊柱附著點炎癥為主要表現的嚴重臨床疾患，患者可出現四肢大關節以及椎間盤纖維環及其附近結締組織纖維化和骨化，同時累及眼、肺、肌肉等多個組織臟器，該病屬于風濕病范疇，發病機制尚未明確［1-3］。活動性AS 病情進展迅速，若不及時采取高效的治療方案可致脊柱永久性強直、功能受限甚至殘疾［4-5］，尋找對該病治療高效可靠的方案十分必要、緊迫。目前國內活動性AS的治療以非甾體消炎藥和免疫抑制劑為主，具體治療效果差異較大，部分患者的病情優化不甚明顯，正處于治療瓶頸的眾多患者受到身心折磨，亟待更多新型藥物及治療方案出現。枸櫞酸托法替布是一種Janus kinase（JAK）激酶抑制劑，可阻斷多種炎癥信號通路并抑制JAK1、JAK3 活性［6］，國外研究顯示其在改善類風濕性關節炎患者關節疼痛等癥狀體征方面效果得到肯定［7］，但目前該藥在AS 中的應用效果研究涉及較少。鑒于炎癥反應在AS 尤其是活動性AS 的發生發展過程中扮演重要角色，結合枸櫞酸托法替布的藥理作用，推測其在活動性AS 治療中也可發揮一定作用，但目前尚未相關定論。本研究將對枸櫞酸托法替布治療活動性AS 患者的療效、安全性進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究為前瞻性研究設計，選取2017年1月至2021年1月在本院接受治療的活動性AS 患者90 例納入研究。納入標準：（1）符合臨床AS 診斷標準［8］；（2）AS 處于活動期，Bath 強直性脊柱炎疾病活動指數≥4，背痛視覺模擬評分（VAS）≥4，已應用最大劑量非甾體抗炎藥3 個月且療效不佳；（3）患者年齡18 ～80 周歲；（4）全程配合治療、臨床資料完整。排除標準：（1）脊柱完全強直者；（2）合并活動性結核；（3）合并其他組織臟器急慢性感染性疾病；（4）合并惡性腫瘤性疾病。參照隨機數表法將入組患者分為對照組、觀察組各45 例，對照組中男26 例，女19 例，年齡（48.23 ± 11.19）歲；觀察組中男27 例，女18 例，年齡（49.04 ± 10.72）歲。兩組患者的基礎資料分布情況見表1。所有入組患者本人均簽署知情同意書，本院倫理委員會審核批準此次研究計劃。

表1 兩組患者的基礎資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups ±s

表1 兩組患者的基礎資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups ±s

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）t/χ2值P 值性別男26 27 0.046 0.830女19 18年齡（歲）48.23±11.19 49.04±10.72 0.351 0.727 BMI（kg/m2）24.74±2.19 24.51±2.43 0.472 0.638病程（年）背部疼痛3.19±0.65 3.08±0.71 0.767 0.445背部關節炎癥2.95±0.42 2.92±0.45 0.327 0.744 AS 確診時間（年）2.03±0.45 2.11±0.49 0.807 0.422

1.2 治療方法 對照組患者接受活動性AS 常規治療，具體如下：柳氮磺吡啶腸溶片口服，每日3～4 次，共服用8 片/d；美洛昔康膠囊口服，1 粒（7.5 mg）/次，每日服用2 次。1月/療程，持續3 個療程。觀察組患者在對照組治療方案基礎上加入枸櫞酸托法替布治療，具體如下：枸櫞酸托法替布片口服，10 mg/次，每日服用2 次。1月/療程，持續3 療程。

1.3 療效相關指標評估 治療前后，分別采用Bath 強直性脊柱炎功能指數（BASFI）、Bath 強直性脊柱炎計量指數（BASMI）、總體背痛評分（采用VAS 評價，總分0～10 分，疼痛越嚴重、分值越高）、Jenkins 睡眠評估問卷調查（JSEQ）評分評估患者的治療效果。

1.4 炎癥相關外周血指標檢測 治療后，分別留取空腹外周靜脈血標本并分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定其中C 反應蛋白（CRP）水平，采用魏氏法測定血沉（ESR）水平。

1.5 整體療效評估 治療3 個療程后，評估所有活動性AS 的治療效果，包括顯效、有效、無效三類。顯效：AS 患者受累脊柱關節疼痛、僵硬基本消失或者顯著減輕，胸廓擴張度接近正常，血液炎癥指標水平下降至正常或者接近正常；有效：受累脊柱關節疼痛和僵硬改善，胸廓擴張度較治療前增加，血液炎癥指標水平無改變或者出現下降；無效：病情改善未達上述標準或加重。治療顯效、有效病例均屬整體治療有效范疇。

1.6 治療安全性 治療期間，記錄皮疹、脫發、消化道癥狀、肺部感染、肺栓塞、肝功能損傷、腎功能損傷、心肌損傷等不良反應的發生情況。

1.7 統計學方法 使用軟件SPSS 20.0 對文中數據進行處理，計量資料表示為均數±標準差，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效相關指標評估 治療前，兩組患者的BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 評分值差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 評分值均低于治療前；觀察組患者上述指標評分值均低于對照組患者（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的療效相關指標評估Tab.2 Evaluation of efficacy related indicators in two groups ±s

表2 兩組患者的療效相關指標評估Tab.2 Evaluation of efficacy related indicators in two groups ±s

組別對照組（n=45）對照組（n=45）t/P 兩組間治療前t/P 對照組治療前后t/P 觀察組治療前后t/P 兩組間治療后時間點治療前治療3 療程后治療前治療3 療程后BASFI 6.23±0.87 4.10±0.69 6.19±0.89 3.23±0.54 0.216/0.830 12.868/＜0.001 19.074/＜0.001 6.661/＜0.001 BASMI 2.94±0.51 2.27±0.46 2.91±0.48 1.88±0.30 0.287/0.775 6.544/＜0.001 12.207/＜0.001 4.764/＜0.001 VAS 6.77±0.95 4.85±0.72 6.89±0.92 3.71±0.60 0.609/0.544 10.805/＜0.001 19.422/＜0.001 8.160/＜0.001 JSEQ 11.85±2.43 9.42±1.19 11.70±2.37 8.34±1.05 0.296/0.768 6.025/＜0.001 8.695/＜0.001 4.565/＜0.001

2.2 炎癥相關外周血指標水平比較 治療前，兩組患者的CRP、ESR 水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的外周血CRP、ESR 水平均低于治療前；其中觀察組患者的外周血CRP、ESR 水平均低于對照組患者（P＜0.05）。見表3。

表3 炎癥相關外周血指標水平比較Tab.3 Comparison of inflammation related peripheral blood index levels ±s

表3 炎癥相關外周血指標水平比較Tab.3 Comparison of inflammation related peripheral blood index levels ±s

組別對照組（n=45）對照組（n=45）t/P 兩組間治療前t/P 對照組治療前后t/P 觀察組治療前后t/P 兩組間治療后時間點治療前治療3 療程后治療前治療3 療程后CRP（mg/L）28.34±5.96 17.16±2.88 28.17±5.45 11.34±2.30 0.141/0.888 11.330/＜0.001 19.085/＜0.001 10.593/＜0.001 ESR（mm/h）50.34±8.16 30.71±5.45 49.85±8.34 21.42±4.76 0.282/0.779 13.420/＜0.001 19.860/＜0.001 8.612/＜0.001

2.3 整體療效比較 治療后，兩組患者的療效分級情況差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組患者的治療總有效率高于對照組患者（P＜0.05）。見表4。

表4 整體療效比較Tab.4 Comparison of overall efficacy 例

2.4 治療安全性 治療期間，觀察組患者出現2例輕度肝酶升高，對癥治療后好轉，不影響后續治療進行；對照組患者出現1 例輕度肝酶升高，1 例皮疹，均不影響治療。兩組治療相關不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

AS 患者關節功能損害程度與炎癥反應程度密切相關，陳慧等［9］指出免疫性炎癥反應是導致AS發生發展的直接原因之一；SCALISE 等［10］研究認為AS的發病機制涉及腸道生態失調引起“腸-關節軸”激活并引起炎癥。抑制AS 患者的炎癥反應被認為是改善病情的重要方法，尋找高效合理的具有抗炎作用的藥物十分關鍵。枸櫞酸托法替布是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，以細胞內JAK-STAT 信號轉導通路為靶點實現抗炎等作用，目前認為其適用于甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎（RA）成年患者［11-12］。枸櫞酸托法替布的具體作用實現具體通過調控信號通路，減少下游炎癥細胞因子合成，從而實現抗炎、調節免疫的作用［13-14］。枸櫞酸托法替布可阻斷IL-2、IL-7、IL-9、IL-15等與JAK3結合的共同γC 鏈細胞因子，還可阻斷IL-6、IL-11 等gp130家族因子，以及IFN-α/β、IFN-γ等Ⅱ型細胞因子受體家族分子。枸櫞酸托法替布也可對Th1 細胞的分化及致病性Th17 細胞產生負面作用。

本研究將枸櫞酸托法替布加入活動性AS患者的治療，經3 療程治療后評估其治療效果。BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 均是評估AS患者肢體活動度、疼痛程度以及對正常睡眠質量的影響的常用評分，HU 等［15］、SAYED ABDULLA 等［16］、PéCOURNEAU 等［17］證實了上述評分值對AS 病情的間接評估價值。文中觀察組患者經過3 個療程治療后，BASFI、BASMI、VAS、JSEQ 評分值低于對照組患者，提示枸櫞酸托法替布加入整體治療可有效改善活動性AS 患者的肢體僵硬程度、減輕疼痛程度和優化睡眠質量。

枸櫞酸托法替布的抗炎作用是其治療疾病的最主要機制，在活動性AS 患者的治療中可能也通過減輕炎癥反應來實現治療目的。CRP、ESR 是反映各種急慢性炎癥程度的非特異性指標，潘賢峰［18］、高巧霞［19］分別在其研究中發現AS 患者CRP、ESR 水平異常增加，在輔助療效評估方面具有一定價值。本研究中兩組患者治療后CRP、ESR 水平均呈下降趨勢，其中觀察組患者該指標水平下降更為顯著，提示枸櫞酸托法替布確實減輕了活動性AS 患者的全身炎癥反應，側面提示其治療效果可靠性，與上文各個評分值下降的結果趨勢吻合。除抗炎作用外，枸櫞酸托法替布可能還通過其他作用途徑對活動性AS 病情產生影響。如有研究［20］發現枸櫞酸托法替布可調節機體體液免疫，抑制B細胞及T 細胞分化增殖、免疫球蛋白類別轉換。最后發現觀察組患者的治療有效率較高，療效分級更優，明確了枸櫞酸托法替布治療的可靠性。

枸櫞酸托法替布在國內臨床中的應用并不多，在關注其治療效果同時，治療安全性也是臨床工作者較為關心的。枸櫞酸托法替布應用后的不良反應主要包括感染、肝酶及肌酐升高等，積極減少嚴重不良反應出現是該藥后續普及推廣的基礎。文中兩組患者治療期間均無嚴重并發癥出現，經對癥干預后不影響后續治療實施，初步提示枸櫞酸托法替布在活動性AS 治療中具有良好的安全性。但文中僅觀察了活動性AS 患者治療3 個月期間的不良反應，若后續患者需要長期服藥，需進一步進行長期安全性隨訪。

由此可知：枸櫞酸托法替布聯合基礎方案治療活動性AS，在短期治療有效性及安全性方面較為可靠。關于該藥的遠期療效及安全性問題有待后續研究。同時本研究也存在以下局限性：納入病例數有限可能使數據產生偏倚，且未涉及枸櫞酸托法替布發揮療效的具體信號通路等，需后續更多研究不斷拓展明確。