麻杏飲加減聯合替加環素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌致呼吸機相關性肺炎的療效及對T淋巴細胞亞群的影響*

李俊虎，張鳳雅，劉士昭，張賀，韓文斗，李巖濤

（1.河北省中醫院急診科，河北石家莊 050033；2.河北醫科大學第二醫院急診科，河北石家莊 050000；3.河北省中醫院，河北石家莊 050033；4.河北省中醫院重癥醫學科，河北石家莊 050033）

呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）是一種醫院獲得性感染疾病，相關資料[1-2]指出重癥監護室中VAP 的發生率可高達2.5%～40.0%，VAP 病死率為13.0%～25.2%。近年隨著廣譜抗生素的大量應用，鮑曼不動桿菌耐藥情況日益突出[3-4]。 廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistant acinetobacter baumanni，XDRAB）是醫院感染病原菌中較為常見的革蘭陰性致病菌之一，XDRAB 耐藥性、克隆傳播能力較強，已成為近期VAP 最為常見的致病菌之一，可明顯增加VAP 患者預后不良風險[5]。目前臨床治療XDRAB 相關感染的抗菌藥物有限，替加環素是臨床常用的抗菌藥物之一，是甘氨酰環素類抗菌藥品的首個制劑，具有不錯的抗菌活性，但長期使用易出現抗生素耐藥性和一系列不良反應，其療效仍需進一步提升。

中醫治療肺炎歷史悠久，中醫將肺炎歸屬于“肺炎喘嗽”“風溫肺熱病”等范疇，認為肺為嬌臟，外感六淫邪氣、風溫邪毒犯肺，傳變入里，肺氣郁閉、熱毒內攻，煉液為痰，邪、毒、痰濁相互搏結，致痰熱壅盛，肺失清肅或宣降失司而發病，辛涼宣泄、清肺平喘、通絡化痰可為其治療方[6]。目前國內已有百合固金湯[7]、清化方[8]治療VAP 的相關報道，證實中醫藥在VAP 治療方面具有一定優勢，但是目前尚缺乏中醫治療XDRAB 致VAP 的相關報道。T 淋巴細胞亞群動態平衡具有調節免疫細胞分化及免疫應答的作用，失衡可抑制機體免疫功能，促進炎癥級聯反應，可能影響XDRAB 致VAP 患者病情。本研究基于中醫理論，自制麻杏飲加減方劑用于XDRAB 致VAP 的治療，探討其療效及對T 淋巴細胞亞群的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2021年6月河北省中醫院收治的128 例XDRAB 致VAP 患者為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和研究組，每組64 例。兩組患者性別構成、年齡、體質量指數、肺炎嚴重指數評分[9]、APACHE Ⅱ評分[10]、機械通氣時間及原發病比較，差異無統計學意（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料的比較 （n=64）

1.2 西醫和中醫診斷標準

西醫診斷標準：符合《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[11]的VAP 診斷標準；符合世界衛生組織《醫療機構耐碳青霉烯的腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌防控指南》[12]的XDRAB 診斷標準。VAP 中醫診斷標準：符合《中醫病證診斷療效標準》[13]的“風溫肺熱病”的診斷標準，中醫辨證屬痰熱壅肺，發熱惡風、微有汗出，口干、咳嗽、痰稠色黃、呼吸急促、肺部濕啰音，患者舌苔白膩、舌質紅、脈沉細尺弱。

1.3 納入和排除標準

納入標準：①符合“1.2”項診斷標準；②年齡> 18 歲者；③自愿參與本研究，可接受治療方案。排除標準：①各種疾病末期者；②重要臟器嚴重功能障礙者；③伴有血液系統疾病、免疫缺陷性疾病者；④伴有惡性腫瘤、胸部外傷、嚴重ICU 獲得性神經病變者；⑤既往診斷為肺纖維化、肺結核者；⑥伴有精神或認知功能障礙者；⑦對治療藥物過敏者；⑧治療期間死亡者；⑨既往有藥物濫用史、吸毒史者；⑩未完成治療療程者。

1.4 治療方法

對照組給予替加環素（國藥準字：H20133165，南京海辰藥業股份有限公司，規格：50 mg）治療，靜脈滴注50 mg/12 h，首劑量加倍；研究組在對照組基礎上給予麻杏飲加減方治療：處方包含麻黃、杏仁各9 g，甘草4 g，生石膏15g，葦莖12 g，竹茹12 g，薏苡仁12 g，金銀花10 g，連翹、蠶沙各8 g，薄荷、紫蘇葉、荊芥各5 g，枇杷葉、葶藶子、紫菀各4g，上述藥物1 劑/d，煎熬濾至100 mL藥汁/劑，早晚各50 mL（無法自主飲用者可經空腸營養管輸注到腸內）。兩組均持續治療2 周。

1.5 中醫證候評分

根據《中醫病證診斷療效標準》[13]評估兩組患者治療前后（持續治療2 周后）中醫證候評分，采用Linker 4 級評分法評估。主癥：咳嗽、痰稠色黃、呼吸急促、肺部濕啰音，每項0～6 分；次癥：舌苔白膩、舌質紅、脈沉細尺弱，每項0～4 分。主癥、次癥分數越高表示癥狀越嚴重。

1.6 療效評價

1.6.1 臨床療效評價臨床療效評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]評價臨床療效，療效指數=[（治療后中醫證候評分-治療前中醫證候評分）/治療前中醫證候評分]×100%。痊愈：患者咳嗽、呼吸急促、肺部濕啰音等臨床癥狀消失，胸片提示肺部浸潤影消失或消失面積≥90%，療效指數≥90%；顯效：患者咳嗽、呼吸急促、肺部濕啰音等臨床癥狀改善，胸片提示肺部浸潤影消失面積≥60%且< 90%，療效指數≥60%且< 90%；進步：患者臨床癥狀有所改善，胸片提示肺部浸潤影消失面積≥30%且< 60%，療效指數> 30%且< 60%；無效：患者臨床癥狀改善不明顯，胸片提示肺部浸潤影消失面積< 30%，療效指數≤30%，甚至病情惡化。總有效率＝（痊愈+顯效）例數/總例數×100%。

1.6.2 微生物學療效評價參照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[15]評價患者治療后微生物學療效。清除：治療后呼吸道分泌物中原病菌消除，無新病原菌感染；未清除：治療后呼吸道分泌物中原病菌仍存在；定植：治療后患者無感染特征，無需治療，培養呼吸道分泌物可顯病原菌；二重感染：患者治療后呼吸道分泌物檢測出新的病原菌，并伴有感染癥狀，需治療。

1.7 血清炎癥因子檢測及T淋巴細胞亞群變化

患者治療前后采集清晨空腹靜脈血液5 mL，3 000 r/min 離心15 min，分離血清，用酶聯免疫吸附試驗檢測血清C-反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-4（IL-4）水平，使用全自動血液分析儀（日本Sysmex 公司）測定白細胞計數，采用流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測中性粒細胞CD11b 含量，試劑盒購自上海希森美康醫用電子有限公司。

患者治療前后采集清晨空腹靜脈血液5 mL，置于4 ℃保存，用流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測全血中Th1（CD3、CD8、IFN-γ 陽性）、Th2（CD3、CD8、IL-4 陽性）、Treg（CD3、CD4、CD25、FoxP3 陽性）、Th17 細胞（CD3、CD8、IL-17 陽性）占比，計算Th1/Th2、Treg/Th17 比值。

1.8 安全性評價

統計治療期間患者惡心、嘔吐、轉氨酶升高、腹瀉等不良反應發生情況。

1.9 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗。P<0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫證候評分差值的比較

兩組患者治療前后的主癥、次癥中醫證候評分差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組大于對照組。見表2。

表2 兩組治療前后主癥、次癥中醫證候評分差值比較（n=64，分，±s）

表2 兩組治療前后主癥、次癥中醫證候評分差值比較（n=64，分，±s）

組別對照組研究組t 值P 值主癥9.90±1.24 10.89±1.35 4.321 0.000次癥4.69±0.81 4.98±0.69 2.180 0.031

2.2 兩組療效的比較

兩組患者總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=4.026，P=0.045），研究組大于對照組；兩組患者細菌清除率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組高于對照組。見表3、4。

表3 兩組臨床療效比較 [n=64，例（%）]

表4 兩組微生物學療效比較 [n=64，例（%）]

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子差值的比較

兩組患者治療前后CRP、IL-4、PCT、白細胞計數、中性粒細胞CD11b 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組大于對照組。見表5。

表5 兩組治療前后血清炎癥因子差值比較 （n=64，±s）

表5 兩組治療前后血清炎癥因子差值比較 （n=64，±s）

組別對照組研究組t 值P 值CRP/（mg/L）39.98±6.23 43.89±6.11 3.585 0.000 IL-4/（ng/L）22.73±3.01 24.95±3.19 4.049 0.000 PCT/（mg/L）19.04±2.15 20.91±2.58 4.454 0.000白細胞計數/(×109/L)6.97±1.03 8.43±1.12 7.676 0.000中性粒細胞CD11b/%14.73±1.82 20.03±2.14 15.093 0.000

2.4 兩組治療前后T淋巴細胞亞群差值的比較

兩組患者治療前后Th1/Th2、Th17/Treg 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P<0.05），研究組大于對照組。見表6。

表6 兩組治療前后T淋巴細胞亞群差值比較（n=64，±s）

表6 兩組治療前后T淋巴細胞亞群差值比較（n=64，±s）

組別對照組研究組t 值P 值Th1/Th2 2.21±0.34 2.39±0.38 2.824 0.006 Th17/Treg 2.24±0.36 2.37±0.31 2.189 0.030

2.5 兩組不良反應

對照組2 例惡心、2 例嘔吐、1 例轉氨酶升高、1 例腹瀉，總不良反應發生率為9.38%；研究組2 例惡心、1 例嘔吐、1 例腹脹，總不良反應發生率為6.25%；兩組比較，差異無統計學意義（χ2=0.434，P=0.510）。

3 討論

長時間機械通氣可造成患者呼吸肌疲勞、氣道損傷、VAP 等并發癥，其中VAP 尤為常見。病原體侵入支氣管遠端、肺泡，突破人體防御機制，在肺部繁殖，導致VAP 發生[16]。XDRAB 是造成醫院感染病的主要病原菌之一，生存和傳播能力均較強，XDRAB 細菌可加速免疫功能下降者病情進展，是引起VAP 的主要致病菌類型[17]。目前國內把替加環素作為治療XDRAB 感染的主要手段，但其療效有待提升。中醫辨證論治、對證下藥在肺炎等多種疾病中具有明顯優勢，《醫宗金鑒》中指出，麻黃之專開，杏仁之降，甘草之合，倍石膏之寒，內外之煩熱、喘息除矣，鑒于中醫理論，筆者自擬麻杏飲加減方，探討麻杏飲加減聯合替加環素治療XDRAB 致VAP 的效果，并進一步探討治療方案對T 淋巴細胞亞群的影響，盡可能為中醫治療該病提供更多醫療數據支持。

本研究結果顯示，研究組治療前后的主癥、次癥中醫證候評分差值均大于對照組，總有效率、細菌清除率大于對照組，提示麻杏飲加減聯合替加環素治療XDRAB 致VAP 可增強治療效果。中醫的辨證施治在VAP 治療方面具有獨特優勢，風邪侵入，外邪襲肺，肺氣郁阻，流滯肺絡，凝而為痰，痰阻氣機而發為該病，清熱化痰、止咳平喘可為主治方針。麻杏飲加減方由麻黃、杏仁、甘草、生石膏、葦莖等多種藥物精制而成，方中麻黃是發汗解表、宣肺平喘、利水消腫的妙藥，杏仁是通利肺氣、止咳平喘的良藥，甘草清熱解毒、鎮咳祛痰、補脾益氣，生石膏清熱瀉火、利竅消腫，葦莖生津止渴、清肺化痰、逐瘀排膿，竹茹清熱化痰、除煩止嘔，薏苡仁健脾滲濕、除痹止瀉、清熱排膿，金銀花清熱解毒、疏散風熱、涼血止痢，連翹清熱解毒、消腫散結、疏散風熱，蠶沙祛風除濕、和胃化濁、活血通經，薄荷發散風熱、清利咽喉、透疹解毒、疏肝解郁，紫蘇葉解表散寒、行氣寬中，荊芥解表散寒、透疹消瘡，枇杷葉清肺化痰、祛痰平喘、降逆止嘔，葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，紫菀化痰止咳、潤肺下氣，諸藥合用，共奏辛涼宣泄、清熱化痰、止咳平喘之功?，F代藥理研究證實麻黃主要活性成分有生物堿、黃酮、揮發油、氨基酸、多糖等，具有改善免疫抑制、抗氧化、抗病毒等作用[18]；杏仁苷是杏仁的有效成分之一，具有抗肺纖維化、抗高氧誘導肺損傷、改善免疫抑制、抗炎等效果[19]；甘草酸、甘草次酸、甘草黃酮類化合物是甘草影響呼吸系統藥理作用的有效成分，具有鎮咳、祛痰、抑制病毒蛋白合成、改善免疫調控、抑制炎癥反應、抗呼吸道病原體、抑制氣道重塑等作用[20]；葦莖主要成分為纖維素、戊聚糖、木質素、小麥黃素等，具有免疫促進、解熱、抗菌、抗氧化、鎮痛等多重作用[21]。

Th 細胞為CD4+T 淋巴細胞，Th1、Th2 細胞相互作用，共同調節機體免疫功能，調控免疫性疾病發生、發展[22]。Treg 細胞可免疫抑制CD4+T 細胞亞群活性，抑制T 細胞及抗原呈遞細胞功能，具有免疫調節、維持免疫耐受的重要作用；Th17 細胞可介導人體中性粒細胞活化過程，促進致病菌生長、繁殖；Th17/Treg 維持動態平衡對人體免疫防御、免疫穩定維護具有重要價值[23]。XDRAB 致VAP 患者因肺部、氣道致病菌影響促進Th2 主導的保護性應答向Th1 主導的破壞性應答轉變，促使IL-4 等炎癥因子異常高表達，體內炎癥反應劇烈，打破免疫細胞炎癥因子動態平衡，Th1/Th2 失衡惡性循環，患者抑菌反應能力降低，免疫細胞損傷嚴重。XDRAB 致VAP 患者受致病菌影響可引起破壞性炎癥浸潤，免疫系統激活，產生炎癥因子，促進Th17 細胞增殖、分化，抑制Treg 細胞生成，Th17/Treg 平衡向Th17 細胞移動，過度抑制宿主抗菌免疫反應，影響患者病情進展。本研究顯示研究組治療前后Th1/Th2、Th17/Treg 的差值均大于對照組，說明麻杏飲加減聯合替加環素治療XDRAB致VAP 可改善患者免疫功能。研究組治療前后CRP、PCT、IL-4、白細胞計數、中性粒細胞CD11b 差值均大于對照組，提示麻杏飲加減聯合替加環素治療XDRAB 致VAP 可抑制炎癥反應，與研究組治療后免疫功能改善更明顯相互印證。筆者推測麻杏飲加減聯合替加環素治療XDRAB 致VAP，可改善CRP、PCT、IL-4 因子水平，及時啟動抗菌免疫功能，抑制致病菌繁殖，阻斷致病菌在患者體內靶細胞間感染途徑，增強免疫功能，進而改善T 淋巴細胞活性，改善臨床癥狀，增強治療效果，與麻黃、甘草、葦莖等藥物的免疫調節、抗病毒等功能相互印證。本研究結果發現，兩組藥物不良反應發生率相近，均無嚴重不良事件發生，說明治療方案安全性良好。

綜上所述，麻杏飲加減聯合替加環素治療XDRAB 致VAP 可增強治療效果，抑制炎癥因子表達，增強免疫功能，且安全性良好。中醫辨證論治，不僅對癥治療，且標本兼治，具有一定優勢，值得臨床推廣。受時間、精力、人員等情況限制，本研究樣本量有限、隨訪時間有限，后期仍需擴大樣本量對該研究結論進一步佐證。