不同化療方案對乳腺癌術后輔助化療患者血脂水平的影響△

李曉爽，馬飛，孫曉瑩，朱愛華，龐若

1北京市朝陽區桓興腫瘤醫院腫瘤內科，北京100023

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京1000210

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤[1]。受益于早期診斷率的提高和綜合治療的發展，乳腺癌患者的總生存期逐漸延長，隨之而來的非腫瘤事件相關死亡率也呈逐漸增加趨勢，甚至超過了早期乳腺癌患者的腫瘤相關死亡率[2]。在眾多非腫瘤相關死亡原因中，心血管事件的占比最高。研究顯示，約35%的50歲以上乳腺癌患者死于心血管疾病[3]。抗腫瘤治療中潛在的心血管毒性及其所致心血管事件作為乳腺癌患者常見的健康隱患而受到廣泛關注[4]。輔助化療可延長早期或局部晚期乳腺癌患者的無病生存期及總生存期[5]，且其引起的不良反應也逐漸受到臨床重視。研究表明，乳腺癌患者在化療期間血脂水平發生了明顯變化[6]。血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease，AS-CVD），如冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一[7]。化療可通過誘導血脂異常促進乳腺癌患者心血管疾病的發生發展。目前，關于不同化療方案對乳腺癌患者血脂影響的研究還很少，且存在爭議。本研究探討臨床常用的輔助化療方案與乳腺癌患者血脂指標的關系，為臨床乳腺癌的治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2021 年2 月在北京市朝陽區桓興腫瘤醫院化療的女性乳腺癌患者。納入標準：①年齡≥18 歲；②手術后經病理學檢查確診為浸潤性乳腺癌，需進行化療；③TNM 分期為Ⅰ～Ⅲ期；④既往無化療史；⑤美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2 分；⑥完成以下任意一種化療方案，a. 表柔比星+環磷酰胺序貫紫杉醇（AC-T）方案，表柔比星90 mg/m2+環磷酰胺600 mg/m2，14 天為1 個周期，共治療4 個周期，序貫紫杉醇脂質體175 mg/m2，14 天為1 個周期，共4 個周期；b. 多西他賽+環磷酰胺（TC）方案，多西他賽75 mg/m2+環磷酰胺600 mg/m2，21 天為1 個周期，共治療4～6 個周期；c.多西他賽+卡鉑（TCb）方案，多西他賽75 mg/m2+卡鉑按曲線下面積（area under the curve，AUC）4～5 給藥，21 天為1 個周期，共治療4～6 個周期。排除標準：①妊娠期或哺乳期女性；②合并嚴重心肺肝腎疾病；③合并其他系統惡性腫瘤；④服用影響血脂的藥物。依據納入和排除標準，本研究共納入1205 例乳腺癌術后化療患者，平均年齡（49.81±10.80）歲；絕經前682 例，絕經后523 例；化療方案：AC-T 方案606 例，TC 方案347例，TCb 方案252 例。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集及血脂指標檢測方法

收集患者的年齡、體重指數（body mass index，BMI）、腫瘤直徑、N 分期、激素受體表達、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達、Ki-67 表達、化療方案、糖尿病史、高血壓史等情況。采用全自動生化分析儀檢測首次化療前及最后1 個周期化療前患者總膽固醇、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、小而密低密度脂蛋白膽固醇（small dense low-density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）等血脂指標水平。患者于檢測前3 天正常進食，檢測前1 天晚上維持禁食10 h，檢測當天清晨抽取空腹外周靜脈血進行檢測。

1.3 診斷標準

血脂異常滿足以下4項中的任意1項即可診斷[8]：①總膽固醇水平≥5.18 mmol/L；②TG 水平≥1.70 mmol/L；③HDL-C水平≤1.04 mmol/L；④LDL-C水平≥3.37 mmol/L。sdLDL-C 正常參考范圍為0.24～1.11 mmol/L。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

1205 例乳腺癌術后患者中絕經前682 例，其中AC-T 方案375 例，TC 方案162 例，TCb 方案145 例；絕經后523 例，其中AC-T 方案231 例，TC 方案185例，TCb 方案107 例。不同化療方案絕經前乳腺癌術后患者年齡、BMI、糖尿病史、高血壓史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同化療方案絕經前乳腺癌術后患者臨床分期、分子亞型比較，差異均有統計學意義（χ2=227.428、206.975，P＜0.01）。不同化療方案絕經后乳腺癌術后患者BMI、糖尿病史、高血壓史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不同化療方案絕經后乳腺癌術后患者年齡、臨床分期、分子亞型比較，差異均有統計學意義（F=4.853，χ2=153.424、160.511；P＜0.01），其中TC方案患者年齡高于AC-T、TCb 方案患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1、表2）

表1 不同化療方案682 例絕經前乳腺癌術后患者的臨床特征

表2 不同化療方案523 例絕經后乳腺癌術后患者的臨床特征

2.2 不同月經狀態乳腺癌術后患者血脂水平的比較

化療后，所有患者TG、sdLDL-C 水平均明顯高于本組化療前，HDL-C 水平均明顯低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.01）。化療后，絕經前乳腺癌術后患者TG、總膽固醇、LDL-C、sdLDLC 水平均明顯高于本組化療前，HDL-C 水平明顯低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.01）；絕經后乳腺癌術后患者TG、sdLDL-C 水平均明顯高于本組化療前，總膽固醇、LDL-C、HDL-C 水平均明顯低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 化療前后不同月經狀態乳腺癌術后患者血脂水平的比較（mmol/L）

2.3 不同化療方案乳腺癌術后患者血脂水平的比較

化療后，不同化療方案乳腺癌術后患者TG、sdLDL-C 水平均高于本組化療前，HDL-C 水平均低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；AC-T 方案乳腺癌術后患者總膽固醇、LDL-C 水平均低于本組化療前，而TC、TCb 方案患者總膽固醇、LDL-C 水平均高于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）比較（mmol/L）

表4 化療前后不同化療方案乳腺癌術后患者血脂水平的

2.4 不同月經狀態不同化療方案乳腺癌術后患者血脂水平的比較

化療后，不同化療方案絕經前乳腺癌術后患者TG、sdLDL-C 水平均高于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；TC、TCb 方案絕經前乳腺癌術后患者總膽固醇、LDL-C 水平均高于本組化療前，AC-T、TC 方案絕經前乳腺癌術后患者HDL-C水平均低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。化療后，不同化療方案絕經后乳腺癌術后患者TG 水平均高于本組化療前，HDL-C 水平均低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；AC-T 方案絕經后乳腺癌術后患者總膽固醇、LDL-C 水平均低于本組化療前，TC、TCb 方案絕經后乳腺癌術后患者sdLDL-C 水平均高于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表5）

表5 不同月經狀態不同化療方案乳腺癌術后患者血脂水平的比較（mmol/L）

2.5 化療前血脂正常患者化療后血脂異常發生率的比較

1205 例乳腺癌術后患者化療前血脂正常507例，其中234 例（46.2%，234/507）化療后出現血脂異常，其中122 例（24.1%，122/507）TG 水平升高，106 例（20.9%，106/507）總膽固醇水平升高，72 例（14.2%，72/507）HDL-C 水平降低，59 例（11.6%，59/507）LDL-C 水平升高。507 例化療前血脂正常患者中，AC-T 方案267 例、TC 方案126 例、TCb 方案114 例，化療后血脂異常發生率分別為40.1%、56.3%、49.1%，差異有統計學意義（χ2=9.645，P=0.008），AC-T 方案化療后血脂異常發生率明顯低于TC 方 案，差 異 有 統 計 學 意 義（χ2=9.150，P=0.002）。絕經前患者中，不同化療方案乳腺癌術后患者化療后血脂異常發生率比較，差異有統計學意義（χ2=7.851，P=0.020），AC-T、TCb 方案患者血脂異常發生率均低于TC 方案患者，差異均有統計學意義（χ2=7.539、4.174，P=0.006、0.041）。絕經后患者中，不同化療方案乳腺癌術后患者血脂異常發生率比較，差異無統計學意義（χ2=4.042，P=0.133）。（表6）

表6 化療前血脂正常患者化療后血脂異常發生情況的比較

3 討論

本研究回顧性分析乳腺癌術后患者化療后血脂水平的變化，結果顯示，1205 例患者化療后，TG、sdLDL-C 水平均明顯高于本組化療前，HDL-C 水平明顯低于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.01）；不同化療方案中，AC-T 方案對血脂水平的影響較小，化療后血脂異常發生率較低。已有相關研究證實，化療會對乳腺癌患者血脂水平產生影響。本研究結果證實，乳腺癌術后患者化療后TG 水平較前明顯升高，HDL-C 水平較前明顯下降，與Lu 等[9]的研究結果相符；但本研究結果顯示，化療前后總膽固醇、LDL-C 這兩項血脂指標無明顯變化，與Lu 等[9]顯示總膽固醇、LDL-C 水平均明顯高于化療前不相符。另一項真實世界研究證實，乳腺癌術后患者化療后TG、總膽固醇和LDL-C水平均明顯升高，但HDL-C 水平與化療前相比無明顯差異[10]。目前，化療導致血脂水平升高的機制尚未完全清楚，但可能與以下因素有關：①化療期間患者因乏力、胃腸道反應等導致運動量下降，使用糖皮質激素等藥物會增加患者的進食量，導致患者血脂增加而消耗減少。②化療藥物可殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞增殖并使血脂消耗減少。③腫瘤細胞可分泌干擾素、腫瘤壞死因子，這些細胞因子可抑制脂肪酸合成酶活性，導致血脂合成障礙；化療可能直接導致內皮功能障礙和胰島素抵抗，減弱細胞因子的這種抑制作用，導致血脂合成增加[11-12]。④某些化療方案可能會增強氧化應激反應，引起脂質過氧化，從而造成肝臟的損傷或直接對脂蛋白和三酰甘油脂肪酶產生影響，進而影響血脂水平[13]。

以表柔比星為代表的蒽環類和以紫杉醇為代表的紫杉類藥物是乳腺癌治療的兩大基石。研究證實，紫杉類藥物化療后血脂水平均趨于惡化[9-10,14]，但不同種類化療藥物化療后對血脂水平的影響尚存在爭議。Lu 等[9]的研究結果顯示，紫杉類藥物對血脂的影響弱于蒽環類藥物。Qi 等[15]的研究結果顯示，與非蒽環類為主的化療方案相比，蒽環類化療對血脂代謝無明顯影響。He 等[10]的研究顯示，與含紫杉烷化療方案相比，以蒽環類藥物為基礎的化療方案對血脂的不良影響更小。與單獨分析某類化療藥物相比，將化療方案作為一個整體分析能更加全面地體現化療相關血脂水平變化的規律和特點。本研究結果顯示，含蒽環類藥物化療方案（AC-T 方案）對TG、HDL-C 兩項指標的影響與既往研究結果一致[9-10]，即化療后TG 水平升高、HDL-C 水平下降；且本研究結果顯示，AC-T 方案乳腺癌術后患者總膽固醇、LDL-C 水平均低于本組化療前，而TC、TCb 方案患者總膽固醇、LDL-C水平均高于本組化療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），與Alacacioglu 等[16]的研究結果相似，該研究結果雖未顯示統計學差異，但乳腺癌患者經含蒽環類藥物化療方案化療后總膽固醇、LDL-C水平呈現下降趨勢；與He 等[10]的研究結果相反，該研究結果顯示含蒽環類藥物化療方案使總膽固醇、LDL-C 明顯升高。造成此結果的原因之一可能為，本研究中AC-T 方案應用的紫杉類藥物為紫杉醇脂質體，用藥過程中避免了口服糖皮質激素對血脂水平的影響，而經Ross 和Marais[17]的研究證實，紫杉類藥物用藥前使用糖皮質激素可明顯升高LDL-C 水平。

有研究顯示，卵巢功能早衰者總膽固醇、LDL-C水平顯著升高，HDL-C 水平顯著降低，與自然絕經者水平相似[18]，表明血脂水平改變與雌激素水平降低有關。相比于絕經前患者化療后血脂指標無益性變化，絕經后患者化療后總膽固醇、LDL-C水平均明顯低于本組化療前，即絕經前患者化療后血脂水平惡化更為明顯，這可能是由于化療導致卵巢功能衰竭，雌激素水平下降導致血脂指標變化，而絕經前患者化療后雌激素水平下降更為明顯。本研究對月經狀態進行分層分析，結果顯示，無論絕經前或絕經后患者，AC-T方案對血脂指標的影響均較小。

sdLDL-C 是LDL-C 的亞組之一，其作為預測AS-CVD 的指標比LDL-C 更為敏感。本研究結果顯示，除絕經后AC-T 方案患者sdLDL-C 化療前后無明顯差異外，其余各月經狀態、各化療方案患者化療后sdLDL-C 水平均升高，其中也包括化療后LDL-C 水平下降的患者，因此，乳腺癌患者化療期間監測sdLDL-C 水平變化對預防AS-CVD 可能有一定的臨床意義。

本研究探討不同化療方案對絕經前和絕經后乳腺癌術后患者血脂水平的影響，并首次觀察了sdLDL-C 在化療前后的變化。作為一項回顧性研究尚存在一些局限性，一些相關的影響因素不能完全排除；為了避免放療及內分泌治療對血脂水平的影響，選擇了最后1 個化療周期前的指標作為化療后的時間點，缺乏長期隨訪的數據；未觀察總周期數、化療周期長短及其他化療相關不良反應與血脂水平關系，尚需進行前瞻性研究證實。

綜上所述，輔助化療可能會導致乳腺癌術后患者的血脂指標無益性變化，對絕經前患者的影響更加明顯。不同的化療方案對血脂水平的影響不盡相同，與TC、TCb 方案相比，AC-T 方案對血脂的不良影響更小。因此，在制訂化療方案時需考慮其對血脂水平的影響，化療過程中應監測血脂水平變化并對血脂異常進行防治。