富血小板血漿治療腰椎間盤退行性變的研究現狀和前景展望

韋永安　李波　張強　汪杰　李新志

【摘 要】 腰痛是致殘的重要原因，腰痛的預防和治療是未來研究的重要方向。椎間盤退行性變是腰痛的重要因素之一。富血小板血漿（PRP）是從自體血提取處理的血小板濃縮物，內含多種生長因子，廣泛應用于組織再生和修復。現有的體外實驗和動物實驗證據表明，PRP可有效促進椎間盤細胞增殖和細胞外基質合成，抑制椎間盤退行性變;臨床研究則表明，PRP可有效緩解腰痛。但目前的臨床研究樣本量偏小，證據質量等級相對不高，尚無PRP修復椎間盤缺損的臨床研究，可進行更大規模、更大范圍的臨床應用的探索。

【關鍵詞】 椎間盤退行性變;腰痛;富血小板血漿;生長因子;綜述

腰痛是臨床最常見的健康問題之一。HOY等[1]分析了1980年至2009年發表的來自全球54個國家的165項研究，發現腰痛的時點患病率為（11.9±2.0）%，（23.2±2.9）%的患者在既往1個月內發生過腰痛。2015年的全球疾病負擔報告[2]也表明，腰痛的時點患病率為7.5%。腰痛可發生于各年齡段人群，但在中年人和青少年中發病率最高，因而社會影響巨大，經濟負擔沉重，其傷殘調整壽命年（DALYs）高居全球疾病負擔疾病譜首位[3]。

既往認為，腰痛病因不明，85%為非特異性腰痛。但近年的研究表明，腰痛和椎間盤退行性變（intervertebral disc degeneration，IDD）密切相關[4-6]。典型的IDD生物學改變表現為髓核細胞和細胞外基質合成減少，纖維環撕裂[7]。由于椎間盤缺乏血液供應，椎間盤發生退變后自我修復能力低下。目前，腰痛的治療手段主要包括臥床休息、非甾體抗炎藥對癥治療、物理治療、局部注射、射頻消融、手術切除責任椎間盤并行脊柱融合等，但尚無延緩IDD、改變疾病進程的治療方案。近年的研究表明，富血小板血漿（PRP）有望抑制椎間盤退變，延緩疾病進程。故本文擬通過文獻回顧對PRP治療IDD的現狀進行匯總分析。

1 PRP簡介

PRP是通過離心的方法從自體血提取處理的血小板濃縮物。血小板可釋放超過3000種的活性蛋白，血小板內含3種分泌顆粒：α顆粒，致密顆粒和溶酶體。α顆粒是儲存分泌蛋白的主要顆粒，主要為黏附蛋白、凝集因子及其抑制劑、纖溶因子及其抑制劑、蛋白酶/抗蛋白酶、生長因子、有絲分裂因子、趨化因子、細胞因子、抗菌蛋白等。溶酶體內含蛋白酶，如組織蛋白酶、彈性蛋白酶、磷酸酶、糖苷酶。生理條件下，血小板主要起止血作用。血管損傷時，血小板發生黏附和聚集，形成血小板凝塊，同時血小板激活，促進纖維蛋白凝塊形成，并釋放凝血因子，發揮止血作用。此外，血小板還可釋放生長因子，促進炎癥反應和再血管化，加速上皮再生，促進愈合。

2 PRP的組分及生物學效應

EHRENFEST等[8]提出了較為公認的PRP分類方法，根據PRP中白細胞和纖維蛋白的含量，將其分為4類：純富血小板血漿（P-PRP），其中白細胞和纖維蛋白含量較低;富白細胞和血小板血漿（L-PRP），其中白細胞含量較高，纖維蛋白含量較低;純富血小板纖維蛋白（P-PRF），其中白細胞含量較低，纖維蛋白含量較高;富白細胞和血小板纖維蛋白（L-PRF），其中白細胞和纖維蛋白含量均較高。DELONG等[9]則根據血小板的數量、血小板激活狀態和白細胞數量提出了PAW分類系統。

近年來，PRP被廣泛應用于組織再生和組織修復，尤其是在運動醫學領域，即使是對肌腱、韌帶、軟骨等愈合潛能低下的組織，PRP也具有一定的臨床作用[10-11]。來自10個隨機對照研究共1069例膝骨關節炎患者的薈萃分析表明，在疼痛緩解和功能改善方面，PRP注射顯著優于安慰劑和透明質酸[12]。PRP的組織修復作用與其內的多種因子密切相關，包括血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子（TGF）-β1、血小板源性生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、干細胞源性生長因子（HGF）、胰島素樣生長因子（IGF）-1、堿性成纖維生長因子（bFGF）、結締組織生長因子（CTGF）等[13]。這些細胞因子可促進干細胞分化，促進組織細胞增殖和細胞基質合成。血小板還可釋放各種趨化因子和趨化因子受體，調節免疫反應，避免白細胞過度募集。

3 PRP的活化

PRP的活化是影響實驗結果的重要因素之一。PRP活化后，可釋放含有大量生長因子的α顆粒。體外實驗中，需要特別注意進行PRP的激活，并使用可溶解生長因子的介質進行細胞培養，以確保PRP釋放的生長因子能有效發揮作用。較為推薦的激活方法是進行反復的凍融（不少于6次）[14]，因為該技術不需添加其他的激活物。動物研究或臨床研究中可進行內源性激活或外源性激活，常用的方法包括添加氯化鈣、凝血酶，或反復的凍融，或使其暴露于膠原。PRP體內注射后常因為接觸膠原而激活，但激活程度難以控制，不同個體差異較大[15]。

4 PRP治療IDD

近年來，有學者嘗試探索PRP治療IDD的可能性。來自體外實驗的證據表明，PRP可有效促進髓核細胞增殖、纖維環細胞增殖和細胞外基質合成，抑制細胞凋亡和炎癥反應，進而修復椎間盤和緩解癥狀[14]。動物實驗則表明，PRP可有效恢復小鼠、大鼠和兔子等動物的椎間盤高度，減少組織學退變，磁共振T2信號恢復[16]。NAGAE等[17]首次報道了PRP抑制IDD的有效性。采用髓核摘除的兔子作為動物模型，以水凝膠作為PRP的載體，進行椎間盤內注射，發現PRP可增加蛋白聚糖合成，恢復髓核細胞超微結構，延緩椎間盤退變。值得注意的是，無載體的PRP椎間盤內注射未能抑制IDD，提示需要有效防止PRP流失并控制PRP的釋放才能達到療效。

基于這些有利的分子生物學實驗和動物實驗結果，有學者開始把PRP應用于臨床實踐。最早在2011年，AKEDA等[18]納入6例盤源性腰痛患者，進行責任椎間盤的PRP盤內注射，并進行6個月的隨訪，發現患者的疼痛評分顯著改善，且未觀察到不良反應。LEVI等[19]納入22例盤源性腰痛患者，進行前瞻性的臨床觀察，在6個月隨訪時，47%的患者疼痛緩解超過50%。HUSSEIN等[20]進行了目前為止最大規模的臨床觀察，納入104例慢性腰痛患者，進行每周1次共6次的盤內注射PRP，結果總有效率為71.2%，未觀察到相關并發癥。同在2016年，TUAKLI-WOSORNU等[21]報道首個隨機對照研究，以2∶1的比例分配治療組和對照組患者，隨訪時間為1年，發現治療組的臨床療效顯著優于對照組。該研究為PRP治療IDD提供了較高級別的臨床證據。更高級別的證據來自最新發表的陽性對照研究。BISE等[22]進行了前瞻性的非隨機對照研究，以1∶1的比例納入了60例患者，隨訪時間為6周，發現硬膜外PRP注射的臨床結果與硬膜外激素注射類似，未觀察到相關的并發癥。RUIZ-LOPEZ等[23]進行了類似的隨機對照研究，以1∶1的比例納入50例患者，隨訪時間為6個月，發現在1個月時，硬膜外激素注射的效果較好，且在3個月和6個月時硬膜外PRP注射的效果更優。

5 小結與展望

目前，支持PRP的臨床證據數量相對較少，研究納入的樣本量偏小，證據質量等級相對不高。但現有的基礎實驗研究表明，PRP可有效抑制IDD;臨床研究表明，PRP注射可有效改善腰痛。今后，可進行更大規模、更大范圍的臨床應用探索，具體方向包括觀察PRP對IDD的作用，納入更多的患者進行臨床觀察，探索PRP的最佳組分和注射方式等。

目前，尚無探索PRP修復纖維環缺損的臨床研究。臨床上，腰椎間盤突出癥所致的腰腿痛臨床發病極為廣泛，且其中相當一部分患者需接受手術治療。椎間孔鏡技術作為治療腰椎間盤突出癥的新技術，具有創傷小、出血少、術后恢復快、患者心理負擔小且易于接受等優點，但其復發率相對較高[24]。PARK等[25]分析1900例患者，報道其復發率為11.0%，其中一個原因是手術治療后椎間盤的纖維環缺損持續存在，纖維環破裂口較難愈合，瘢痕愈合強度欠佳。因此，未來PRP的重要研究方向之一是在孔鏡手術后進行PRP注射，觀察PRP能否有助于修復纖維環的缺損，降低腰椎間盤突出的復發率。

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收稿日期：2022-02-05;修回日期：2022-03-26