復發性多軟骨炎的診治進展

鄭仕鈺　鄭在勇　王潔　廖艷　許瓊　劉世平

【摘 要】 復發性多軟骨炎較罕見，是與自身免疫相關的疾病，可表現為全身任意軟骨及富含黏多糖組織的反復炎癥。由于復發性多軟骨炎發病早期表現多樣，常不典型，故易漏診、誤診。為提高診斷率，新的診斷技術和臨床體征可適當納入現有診斷標準。目前尚缺乏標準化的治療指南，未來有待制定標準化的治療方案。文章對復發性多軟骨炎的文獻報道進行系統回顧，對復發性多軟骨炎臨床特點、診治進展予以綜述，以期提高臨床醫生對本病的認識，做到早診斷、早治療，延緩病情進展，改善患者預后。

【關鍵詞】 復發性多軟骨炎;臨床表現;診斷;治療;綜述

復發性多軟骨炎（relapsing polychondritis，RP）為少見的免疫性疾病，可涉及所有軟骨及具有相似成分的組織，臨床癥狀多與此類組織的反復炎癥表現及功能損害有關。1923年WARTENHORST首次報道本病，1960年PEARSON等報道了相似的病例，并將其命名為relapsing polychondritis[1]。由于本病的罕見性，目前關于RP的文獻多為臨床個案報道。據報道，PR的發病率為0.71/100萬，但由于極易漏診和誤診，真實發病率可能高于此[2]。發病年齡常在30～60歲，平均發病年齡50歲，無明顯性別差異[1]。由于RP早期表現多樣，起病多隱匿，亦可急性起病，臨床罕見，且無特異性檢查可確診，極易誤診、漏診，延誤最佳治療時機，造成不可逆損害，預后較差。

1 發病機制

RP的發病機制仍不完全明確，可能與具有遺傳易感性的個體在多種理化因素如創傷、感染、藥物等的影響下暴露出基質抗原，引起機體啟動一系列針對軟骨組織、關節滑膜、腎小球及腎小管基底膜、氣管黏膜、心瓣膜、葡萄膜等組織自身免疫反應有關[1，3-4]。遺傳學研究發現，HLA-DR4是RP的主要危險等位基因，而器官受累的嚴重程度與HLA-DR6之間存在負相關關系[5]。目前，RP的特異靶抗原尚不明確，Ⅱ型膠原蛋白及基質蛋白-Ⅰ可能為其潛在靶抗原[6]。研究發現，細胞和體液免疫都可參與其中[7]。

2 臨床表現

RP可表現為全身任意軟骨及富含黏多糖組織的反復炎癥。患者起病隱匿，可有發熱、體質量減輕、乏力等非特異性全身表現，亦可急性起病。RP可累及耳軟骨、鼻軟骨、關節、喉或氣管/支氣管軟骨、心血管、皮膚、神經系統、腎臟和眼[4-5]，出現明顯的局部癥狀。①耳軟骨炎：多雙側受累，最多見于內耳，耳部受累可提示本病[8]。初期耳部紅、腫、熱、痛，后期因炎癥反復發作導致耳部塌陷畸形（以菜花耳為特征）、外耳道萎縮、聽力受損。②鼻軟骨炎：患者可有鼻底疼痛，偶有腫脹，鼻梁脹滿感，偶有鼻中隔遠端腫脹壓痛引起局部炎性體征。后期鼻梁塌陷，出現“鞍鼻”畸形。③關節病變：為RP患者的第二常見癥狀，關節受累主要表現為急性、不對稱性、間歇性、非侵蝕性多節炎或寡關節炎，影響掌指關節、近端指間關節、膝關節，踝關節、手腕關節、跖趾關節和肘關節較少累及。④喉或氣管/支氣管軟骨炎：約半數患者累及氣道，早期可有咳嗽、咳痰、聲嘶、胸悶，晚期出現喉及氣管狹窄、塌陷、通氣障礙。由于呼吸道結構的慢性進行性損害，患者常并發反復呼吸道感染。因呼吸道受累的非特異性表現，RP患者常常被誤診為慢性支氣管炎、肺炎、哮喘等常見呼吸道疾病。⑤血液系統病變：可有貧血、血小板減少等表現，有相關報道認為RP與淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征有所關聯[2，7]。⑥心血管病變：心血管并發癥被認為是引起RP患者死亡的第二大原因，可表現為瓣膜性心臟病、主動脈瘤、主動脈夾層、心肌炎、心包炎和全身性血管炎。房室傳導阻滯為RP的主要電生理異常，而主動脈關閉不全為最常見并發癥[9-10]。⑦皮膚病變：常表現為口瘡、四肢結節、紫癜和丘疹、瘀斑、蕁麻疹，與血管炎有關的遠端潰瘍和壞死[10-12]，多不具有特異性。⑧神經系統病變：癥狀通常與中樞或周圍神經系統的伴發血管炎有關，可表現為頭痛、腦膜炎、邊緣性腦炎、腦梗死、共濟失調、癲癇等。曹曉宇等[13]對33例RP神經系統病變病例進行回顧性分析發現，RP患者可同時出現周圍神經系統和中樞神經系統受累，且最常見的受累表現為腦炎與缺血性卒中。⑨腎臟病變：約22%的RP患者發生腎損害，有微血尿和（或）蛋白尿、肌酐異常表現;但活檢證實的腎病報告的只有不到10%的患者，且近年來RP腎損害的報道已下降。DION等[10]認為，既往報道中的腎損害可能需與ANCA相關血管炎等鑒別。⑩眼部病變：可出現鞏膜炎、結膜炎、角膜炎、葡萄膜炎。相比高加索人，中國青少年更有可能表現出眼部炎癥[14]。

3 輔助檢查

紅細胞沉降率、C反應蛋白及嗜酸性粒細胞升高常見于RP急性期。據報道，RP可同時伴隨其他自身免疫病，如類風濕關節炎、ANCA相關血管炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等。此時，可出現類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體、補體等相關指標明顯異常，故檢測相關抗體具有較好的鑒別意義[15-16]。

胸部CT、纖維支氣管鏡、肺功能檢查可提供呼吸系統早期受累證據[17]。呼吸系統受累者，阻塞性通氣功能障礙為肺功能檢查主要表現。胸部高分辨CT可見氣管/支氣管管壁彌漫性增厚及鈣化、管腔狹窄、肺間質纖維化、感染征象。纖維支氣管鏡鏡下可見氣管/支氣管黏膜彌漫性充血水腫和軟骨環腫脹，晚期出現氣道壁變軟、軟骨環消失、氣道塌陷。取受累組織活檢，早期見軟骨邊緣炎性細胞浸潤，后逐漸侵及軟骨細胞，致其變性、凋亡、纖維化[1，6]。近年來研究發現，18氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）可在炎癥組織中積累。使用18F-FDG PET/CT評估炎癥條件，可用于監測風濕病包括RP的疾病活動和治療反應[18]。RP患者的18F-FDG PET/CT主要表現為受累軟骨區域代謝活性增高[19]，因此，18F-FDG PET/CT有助于RP的早期診斷及定位活檢部位。亦有相關研究認為，18F-FDG PET/CT在診斷RP氣道受累方面似乎既不敏感也不特異，且在定位活檢部位和監測激素治療反應方面的實用性有限[20]。王振剛等[21]基于127例年齡≤60歲的RP患者聽力損失研究提出，與耳聲畸變發射頻段異常對應的純音測聽寡頻段異常可作為早期聽力損失的診斷指標，故盡早行聽力檢測有助于RP早期診斷。

4 診 斷

目前，RP需結合患者病史、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、組織活檢做出診斷，必要時可行診斷性治療以鑒別。目前的診斷包括Mcadam標準、Damiani標準、Michet標準等[1，22]。據蔣黎等[23]研究表明，Damiani診斷標準敏感性較強。因患者首發癥狀多樣，且無法僅依靠特異的檢查確診，診斷延遲甚至誤診頻繁發生。我國患者誤診率高達47%，平均診斷時間延遲14.4個月[14]。英國一項隊列研究表明，RP患者從首發癥狀發作到被診斷之間通常存在明顯的延遲，從首次報告癥狀到診斷的中位時間為1.9年，而呼吸系統癥狀與最長的診斷延遲時間有關，中位時間為10.4年[2]。相比成人，兒童患者的診斷延遲時間更長，平均為5年[7]。

DION等[24]將RP分為3型：血液型、呼吸型、輕微型。伴有骨髓增生異常歸為血液型，該型多發于年齡>55歲的男性，≥8個器官受累，與死亡相關;氣道受累的患者歸為呼吸型，發病年齡多≤55歲，該型與感染及入住ICU相關，57%有肺功能異常;其余臨床表現類型歸于輕微型，該型多無嚴重并發癥，預后較好。

目前，可應用RP活動性指數（RPDAI）評價疾病活動及嚴重程度，預測預后。RPDAI在

2012年由27位國際專家經過4輪Delphi調查篩選出27個項目，涉及腎臟、呼吸道、耳、心臟等器官，每個項目權重1～24分，最高得分265分，建議評估前先觀察28 d，該指數僅評價活動性[25]。為進一步評估RP不可逆的損害，2019年24位國際專家參與制定了損害指數（RPDAM）評估疾病損害程度，建議評估前損傷持續存在至少3個月，涉及耳鼻喉、心血管、血液系統等17個項目，優勢在于將RP的病程及器官受累情況相結合[26]，損害指數的出現，可與RPDAI互為補充。

5 治 療

由于缺乏循證醫學治療指南，RP的治療仍屬經驗性[1]。治療目標是抑制免疫系統介導的炎癥損傷[5]。糖皮質激素為RP患者主要治療用藥。秋水仙堿、氨苯砜可用于早期輕癥患者控制病情。非甾體抗炎藥用于僅累及鼻、外耳或關節的輕癥患者[5]。當患者發生嚴重靶器官損害，包括全身性血管炎、心臟受累、眼部病變、多軟骨炎、氣道損傷等，需大劑量激素沖擊治療，迅速控制病情，后逐漸減量至維持劑量。而氣道受累患者常因并發呼吸道感染，需同時應用抗生素控制病情。需要注意的是，長期使用類固醇控制炎癥損害過程時，應注意使用其他藥物避免類固醇的不良反應。目前，已有中醫藥治療RP的相關報道[27-28]，用于RP的輔助治療。免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、環磷酰胺等）不作為RP的常規應用，常用于激素治療無效、治療后復發或為減少激素劑量而與其聯用。生物制劑正在成為對抗自身免疫性疾病包括RP的新武器，如抗腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1受體拮抗劑、利妥昔單抗等。據報道，托珠單抗可能成為中樞神經系統受累的RP患者的首選用藥[29]。但由于目前應用生物制劑治療RP病例數量較少，且治療結局不一，其安全性及有效性尚待進一步論證。介入及外科治療往往是晚期嚴重并發癥的有效治療手段[30]。尤其是氣道、心臟瓣膜等結構破壞時，常需要借助外科及介入治療。郭志華等[31]報道11例RP所致喉氣管狹窄采用外科干預后，拔管率達91%，最長隨訪時間7年，隨訪效果良好。當患者氣道嚴重損害時，體外膜氧合（ECMO）或可成為氣道管理的有效方式[32-33]。

早期治療對于改善RP預后特別重要，這就要求臨床醫生早期識別與診斷。同時，專業的護理知識和基于證據的治療方法對于RP患者也是非常重要的，而這正是目前所欠缺的[34]。尤其是氣道受累時不僅需要藥物治療，還需規范的氣道管理、穩定期的肺功能訓練[35]。據報道，RP的主要死亡原因是RP引起的呼吸衰竭，其次是肺部感染及心血管事件[14]。DION等[24]研究發現，與死亡相關的因素包括男性、心臟受累、血液系統腫瘤。近年來，由于更好的治療策略與對并發癥的管理，RP患者的生存率已從1986年的55%提高到1998年的94%[3]。在DION等[24]的一項大型成人單中心研究中，10年生存率為91%。可見，RP早期規范治療與管理對于患者預后十分重要。

6 小 結

綜上所述，目前認為RP主要與免疫系統介導的炎癥反應有關，其具體機制尚不完全明確。RP可累及全身軟骨組織及與其有相似成分組織，臨床表現也與軟骨或富含黏多糖組織的炎癥損傷有關。RP的罕見性與臨床表現的變異性為臨床診治工作帶來挑戰，診斷延遲與誤診時有發生，導致疾病預后較差。近年來，隨著檢查技術的發展及對本病研究的深入，為提高診斷率，新的診斷技術和臨床體征可適當納入現有診斷標準，提高診斷的敏感性。目前，尚缺乏標準化的治療指南，未來有待大樣本多中心的臨床隨機對照試驗提供證據，制定標準化的治療方案。同時，由于本病的反復性、進展性、潛在致死性的特點，尤其是當患者有氣道、心臟等靶器官損害時，在患者回歸社區后，如何對患者進行有效的健康管理與支持，仍有待進一步探索。

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收稿日期：2022-01-04;修回日期：2022-02-22