血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值

侍 繁 高 原 吳曉燕 楊 文

江蘇省連云港市第一人民醫院婦科，江蘇連云港 222000

近年來，稽留流產的發病率逐年升高，高達15%左右[1]。臨床多采取清宮術進行治療，但術后易并發宮腔粘連，嚴重威脅著患者的生殖健康[2-3]。目前，臨床中尚缺乏對早期稽留流產術后宮腔粘連進行預測的生物標志物。相關研究報道，血清基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP-1）均與宮腔粘連的發生有關[4-5]，但血清MMP-9、TIMP-1 兩者聯合檢測能否提高早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值尚不明確。鑒于此，本研究以江蘇省連云港市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的92 例早期稽留流產患者進行研究，探討血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2019 年10 月至2021 年7 月我院收治的92 例早期稽留流產患者的一般資料，年齡25～45 歲，平均（30.23±8.75）歲；體重指數（body mass index，BMI）16.75～26.43 kg/m2，平均（23.05±3.12）kg/m2。納入標準：胚胎停止發育或死亡在流產之前；妊娠時間≤12 周；符合手術指征，并擬行清宮術治療。排除標準：先天性生殖器官解剖畸形；合并心、肝等重要器官功能障礙；合并惡性腫瘤；合并自身免疫系統疾病；有吸毒等不良嗜好；合并急慢性感染性疾病。本研究經我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 分析方法

1.2.1 血清MMP-9、TIMP-1 檢測方法 采集所有患者術后當天外周靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min（離心半徑為8 cm），分離血清并置于-20℃冰箱中保存待測。血清MMP-9、TIMP-1 檢測均采用酶聯免疫吸附試驗法進行測定，試劑盒購于上海酶聯生物科技有限公司。

1.2.2 資料收集 收集并歸納可能影響早期稽留流產患者術后發生宮腔粘連的臨床資料，主要包括年齡、BMI、文化程度、酗酒史、抽煙史、孕次、產次、藥物流產次數、人工流產次數、盆腔炎癥史、生殖器結核病史、宮腔操作次數、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、IL-23、IL-35、血清MMP-9 及TIMP-1 水平。

1.3 宮腔粘連的判定標準及分組方法

宮腔粘連判定標準：術后1 個月依據《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[6]中的診斷標準進行診斷，被診斷為宮腔粘連的患者經宮腔鏡檢查確診。發生宮腔粘連的患者納入發生組，其他納入未發生組。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用logistic 回歸進行；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價血清MMP-9 及TIMP-1 對術后宮腔粘連的預測價值，曲線下面積比較采用Z 檢驗。以P <0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早期稽留流產患者術后宮腔粘連的發生情況

92 例早期稽留流產患者中術后共33 例發生宮腔粘連，發生率為35.87%。

2.2 早期稽留流產患者術后發生宮腔粘連的單因素分析

發生組人工流產次數、宮腔操作次數多于未發生組；發生組TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1水平高于未發生組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 早期稽留流產患者術后發生宮腔粘連的單因素分析

2.3 早期稽留流產患者術后發生宮腔粘連的多因素分析

以人工流產次數、宮腔操作次數、TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1 為自變量，早期稽留流產患者術后是否發生宮腔粘連為因變量（發生=1，未發生=0）進行logistic 回歸分析。結果顯示，人工流產次數、宮腔操作次數、MMP-9 及TIMP-1 均是早期稽留流產術后發生宮腔粘連的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 早期稽留流產患者術后發生宮腔粘連的多因素分析

2.4 血清MMP-9、TIMP-1 對早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值

ROC 曲線顯示，血清MMP-9、TIMP-1 聯合預測早期稽留流產術后宮腔粘連的特異度高于單獨預測，且血清MMP-9、TIMP-1 聯合預測早期稽留流產術后宮腔粘連的曲線下面積高于其單獨預測，差異有統計學意義（Z=1.934、1.877，P=0.042、0.048）。見圖1、表3。

表3 血清MMP-9、TIMP-1 對早期稽留流產術后宮腔粘連預測的ROC 分析

3 討論

稽留流產的發生與染色體異常等多種因素有關，臨床多采用清宮術進行治療，但術后并發癥較多，其中宮腔粘連為常見并發癥之一[7-8]。臨床中對宮腔粘連無標準化的治療方法[9]。研究表明，血清MMP-9、TIMP-1 與宮腔粘連的發生存在一定的相關性[10-11]。探討血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值可為臨床防治提供一定的理論參考。

本研究結果顯示，早期稽留流產患者術后1 個月宮腔粘連的發生率為35.87%，與米思蓉等[12]研究結果相近。本研究結果顯示，發生組人工流產次數、宮腔操作次數、TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1 水平高于未發生組，logistic 回歸分析結果顯示，人工流產次數、宮腔操作次數、血清MMP-9 及TIMP-1 為早期稽留流產患者術后發生宮腔粘連的危險因素。早期稽留流產患者術后宮腔粘連的發生與多種因素有關[13]。人工流產對子宮內膜損傷較大，由于操作不規范，刮匙反復過度搔刮宮腔等致使子宮基底或內膜損傷[14-15]。宮腔操作次數過多更易損傷內膜基底層、內膜修復機制，可促進內膜纖維化的進程，易導致感染，近而增加早期稽留流產患者術后宮腔粘連的發生風險[16-17]。血清MMP-9 在子宮內膜、基底膜的修復與重建中發揮著重要作用，可調節物理屏障、促進基底膜破壞[18-20]。相關研究表明，TIMP-1 水平過高會打破細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的合成與降解平衡，致使ECM 降解受到抑制，過多的ECM 在組織中堆積，最終導致宮腔粘連的發生[21]。ROC 曲線顯示，血清MMP-9、TIMP-1 聯合預測早期稽留流產術后宮腔粘連的特異度及曲線下面積高于單獨預測，提示血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值較高，可作為臨床進行評估的重要參考指標。宮腔粘連是由于子宮內膜基底層受損后纖維蛋白原滲出、結締組織異常增生導致的，而增生的結締組織則是由于ECM 合成、降解平衡被打破，致使ECM在損傷組織上積聚所致[22-23]。血清MMP-9、TIMP-1 均可影響ECM 降解，在宮腔粘連形成的早期其表達水平均會出現異常升高[24-26]。

綜上所述，血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產術后宮腔粘連的預測價值較高，可作為臨床進行評估的重要參考指標，建議對行早期稽留流產術患者，除降低人工流產次數、減少宮腔操作次數避免宮內感染外還需對血清MMP-9、TIMP-1 水平進行監測。