99m Tc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值用于評估絕經后乳腺癌患者骨密度的價值

劉文涓，劉雄英，袁建偉

（廣東藥科大學附屬第一醫院核醫學科，廣東 廣州 510080）

2020年，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，女性乳腺癌首次超過肺癌成為最常見的癌癥[1]。隨著醫療水平的發展，乳腺癌患者的早期發現及各種先進治療方案的應用，使得浸潤性乳腺癌患者的5年生存率高達90%，10年生存率為83%[2]，大部分確診時沒有轉移的乳腺癌患者5年生存率高達99%[2]。乳腺癌治療后患者具有較高的骨質疏松患病率[3-4]，骨質疏松引起的骨痛及脆性骨折將嚴重影響患者的生活質量。因此，早期發現骨量減少并進行干預，對延緩骨量丟失，提高生活質量有著重要的意義。目前，雙能X線骨密度檢測是診斷骨質疏松的金標準[5]，而99mTc-亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）骨顯像能夠在骨質形態發生改變之前顯示骨代謝發生的變化，有望提供一些有用的信息指導臨床進行干預。另外，99mTc-MDP全身骨顯像已常規用于乳腺癌的分期及可疑骨轉移的初篩診斷[6]，是乳腺癌診療過程中常用的檢查，若能同時評估骨密度變化，該檢查將在醫療經濟學上體現出更大的價值。

多個研究表明[7-10]，99mTc-MDP骨顯像中腰椎的顯像劑攝取與骨密度有著顯著的相關性，股骨頸的顯像劑攝取與骨密度無顯著的相關性。但這些研究絕大多數都是以非腫瘤患者作為研究對象，并沒有針對乳腺癌患者進行的研究，乳腺癌疾病本身及相應的治療對99mTc-MDP骨顯像的影響尚未可知。另外，部分研究僅研究了骨量正常與骨質疏松兩組與骨密度的相關性，并沒有骨量減少這一分組，而早期發現骨量減少并對患者進行基礎措施干預或治療對預防骨質疏松是非常重要的，因此，本研究根據DXA檢測結果把研究對象分為骨量正常、骨量減少、骨質疏松3組。骨質疏松屬于代謝性骨病的一種，顱骨顯像劑攝取增高是代謝性骨病的典型表現之一，3組不同骨密度患者的顱頂骨的ROI比值有可能存在顯著差異。因此，本研究中除了納入有相應骨密度值的腰椎、左側股骨頸這兩個研究部位之外，還把顱頂骨及左側脛骨中段納入了研究。

本研究通過比較不同骨密度（BMD）的絕經后乳腺癌患者骨顯像中不同部位的ROI比值，探討ROI比值與骨密度的關系，了解是否能夠通過全身骨顯像一次檢查同時評估骨轉移及骨密度情況，為臨床提供更多有價值的信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年3月-2020年12月82例于我院接受99mTc-MDP骨顯像的絕經后乳腺癌患者，包括自然絕經和化療誘發絕經的婦女。納入標準：接受全身骨顯像及顯像當天接受雙能X線BMD檢測。排除標準：①罹患甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥及肝腎功能不全等代謝性疾病。②骨轉移患者。

1.2 儀器與方法

1.2.1 放射性藥物與儀器 全身骨顯像采用GE Infinia Hawkeye 4 SPECT/CT儀，平行孔低能高分辨準直器；顯像劑99mTc-MDP由廣東君奇醫藥科技有限公司提供，放化純度＞95%；骨密度測定采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀（Dual energy X-ray absorptiometry，DXA）。

1.2.2 全身骨顯像方法 全部病例行常規全身骨顯像[11]，靜脈注射99mTc-MDP 740-925 MBq，飲水 500～1000 mL，3～4 h后排空膀胱，能峰140 keV，窗寬20%，矩陣256×1024，Zoom 1.0倍，采用自動人體輪廓軌跡，掃描速度為15 cm/min，連續掃描全身骨骼的前位和后位像。

1.2.3 ROI的選取 選取腰椎、左側股骨頸、顱頂骨、左側脛骨中段勾畫ROI，求得各ROI每像素平均放射性計數（count/pixel），其中勾畫腰椎ROI時，去掉明顯壓縮性骨折及退行性變引起放射性增高的椎體，取其余腰椎的均值。選擇左側股骨干中段勾畫ROI作為對照部位，求其每像素平均放射性計數。將骨顯像各部位ROI值除以對照部位的ROI值，得值為ROI比值。

1.2.4 骨密度測定 圖像采集時受試者仰臥位，通過骨密度儀進行腰椎及股骨上段的雙能量（35 keV和70 keV）掃描。掃描后，常規進行L1-L4及股骨頸部位骨密度檢測，計算機自動框定的上述部位，調整ROI線使之完全框定相應上述骨骼部位，得到相應各部位的單位面積的骨礦物質量（g/cm2）。不同年齡及性別的峰值骨量數據由儀器提供。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0統計分析軟件。符合正態分布的計量資料用±s表示，不符合正態分布的計量資料用中位數（IQR）表示。根據BMD測定結果將患者分為骨量正常組（T值≥-1.0）、骨量減低組（-2.5＜T值＜-1.0）及骨質疏松組（T值≤-2.5）[12]，采用單因素方差分析或Kruskal-WallisH檢驗比較3組間不同部位ROI比值的差異，以Bonferroni檢驗、Games-Howell檢驗或Nemenyi法檢驗行多個樣本兩兩比較；采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗比較3組內有無內分泌治療對不同部位ROI比值的影響。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料、骨密度及骨顯像測量結果

82例患者符合納入標準，年齡25～90歲，平均（59.2±12.4）歲。腰椎（L1-L4）BMD和ROI比值的中位數分別為0.97 g/cm2和2.52。左側股骨頸BMD和 ROI比值的±s分別為（0.81±0.14）g/cm2和1.66±0.40。顱頂骨和左側脛骨中段ROI比值的±s分別為1.61±0.53和1.19±0.27。根據BMD測定結果分組如下：骨量正常組22例，骨量減低組42例，骨質疏松組18例。3組間有無內分泌治療構成比的差異無統計學意義（χ2=1.667，P＞0.05）。見表1。

2.2 不同骨密度患者間的比較

3組患者的年齡、腰椎和左側股骨頸的BMD值、顱頂骨和左側股骨頸的ROI比值差異均有統計學意義（F值/H值分別為 15.854、38.028、87.925、6.329、3.298，均為P＜0.01）。骨質疏松組的年齡顯著高于骨量正常組和骨量減少組（P＜0.01）。骨質疏松組的腰椎和左側股骨頸BMD值明顯低于正常組和骨量減少組（P＜0.01），骨量減少組的BMD值低于骨量正常組（P＜0.01）。骨量減少組的顱頂骨ROI比值高于骨量正常組和骨質疏松組（均為P＜0.05）。骨質疏松組的左側股骨頸ROI比值低于骨量正常組和骨量減少組（均為P＜0.05）。3組間腰椎、左側脛骨中段ROI比值的差異無統計學意義（均為P＞0.05）。見表1。典型案例如圖1所示。

表1 3組患者的一般資料、BMD測量結果、全身骨顯像結果Table 1 General information，BMD measurement results and BS results of patients in the 3 groups(±s)

表1 3組患者的一般資料、BMD測量結果、全身骨顯像結果Table 1 General information，BMD measurement results and BS results of patients in the 3 groups(±s)

與骨量正常組比較：※P＜0.05；與骨量減少組比較：▲P＜0.05。

項目年齡/a內分泌治療 有無腰椎BMD值/（g·cm-2）左側股骨頸BMD值/（g·cm-2）腰椎ROI比值左側股骨頸ROI比值顱頂骨ROI比值左側脛骨中段ROI比值骨量正常（n=22）52.86±12.97 14 8 1.13（0.24）0.98±0.09 2.65（0.66）1.76±0.44 1.47±0.42 1.18±0.26骨量減少（n=42）57.48±9.24 21 21 0.97（0.09）※0.80±0.08※2.54（0.74）1.69±0.41 1.79±0.56※1.24±0.29骨質疏松（n=18）71.17±10.56※▲8 10 0.78（0.20）※▲0.64±0.05※▲2.32（0.84）1.46±0.22※▲1.34±0.40▲1.08±0.17 P值0.000 0.434 0.000 0.000 0.079 0.042 0.003 0.106

2.3 腰椎ROI比值、左側股骨頸ROI比值與骨密度值相關性

左側股骨頸ROI比值與左側股骨頸骨密度值呈正相關（r=0.276，P＜0.05），腰椎ROI比值與腰椎骨密度值無明顯相關（r=0.173，P＞0.05）。

2.4 內分泌治療對ROI比值的影響

分別按有無內分泌治療進一步把骨量正常組、骨量減低組及骨質疏松組各分為2組，結果表明，僅有骨量正常組中的2組間左側脛骨中段的ROI比值的差異有統計學意義（P＜0.05），有內分泌治療組的左側脛骨中段的ROI比值低于無內分泌治療組。見表2。典型案例如圖1所示。

表2 3組有無內分泌治療患者的全身骨顯像結果Table 2 The comparison of BS results of patients between accepted endocrine therapy and not in the 3 groups(±s)

表2 3組有無內分泌治療患者的全身骨顯像結果Table 2 The comparison of BS results of patients between accepted endocrine therapy and not in the 3 groups(±s)

與無內分泌治療組比較：*P＜0.05。

項目骨質疏松（n=18）內分泌治療組8 66.88±9.69 2.43±0.45 1.42±0.21 1.38±0.54 1.15±0.15骨量正常（n=22）內分泌治療組14 54.14±12.50 2.61±0.39 1.78（0.31）1.51±0.40 1.27±0.24*無內分泌治療組8 50.63±14.35 3.19±0.97 1.68（0.74）1.41±0.48 1.03±0.25骨量減少（n=42）內分泌治療組21 57.90±10.49 2.54（0.71）1.73±0.34 1.63±0.57 1.26±0.33無內分泌治療組21 57.05±8.04 2.54（0.78）1.65±0.47 1.95±0.51 1.23±0.26病例數年齡/a腰椎ROI比值左側股骨頸ROI比值顱頂骨ROI比值左側脛骨中段ROI比值無內分泌治療組10 74.60±10.41 2.44±0.59 1.49±0.24 1.31±0.28 1.03±0.17

圖1 骨量正常（A、D）、骨量減少（B）、骨質疏松（C）絕經后乳腺癌患者的99mTc-MDP全身骨顯像圖像Figure 1 99mTc-MDP planar whole-body BS of postmenopausal breast cancer patients with normal bone mass(A、D),osteopenia(B),and osteoporosis(C)

3 討論

在所有乳腺癌患者中，超過70%為HR陽性、HER2陰性腫瘤[13]，對于這部分乳腺癌患者，內分泌治療是重要的一線治療方法，單用內分泌治療的效果與化學內分泌治療效果相當[14]。然而內分泌治療會加速乳腺癌患者骨量的丟失引起繼發性骨質疏松，升高骨折的風險，其中使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors,AIs）引起骨折的風險比使用他莫昔芬的高出35%[15]。因此，在使用這些藥物前及使用過程中需要監測其BMD情況，通常建議1年行1次DXA檢查。99mTc-MDP全身骨顯像是乳腺癌診療及治療后復查過程中常用的檢查，目前，尚未有關于99mTc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值用于評估絕經后乳腺癌患者骨密度的研究，本研究以絕經后乳腺癌患者為研究對象，為臨床使用99mTc-MDP全身骨顯像評估該類患者的骨密度情況提供參考。

99mTc-MDP是一種雙磷酸鹽類的顯像劑，骨顯像劑經靜脈注射隨血流到達全身骨骼，與骨骼組織中的羥基磷灰石晶體通過離子交換或化學吸附作用而分布于骨骼組織，局部骨骼對顯像劑的攝取與該局部血流量和骨鹽代謝水平成正比[16-17]。因此，99mTc-MDP骨顯像反映的是骨形成的情況，各種原因導致的骨吸收功能增強，骨組織的骨鈣流失加快時，成骨細胞介導的骨形成代償性增加，骨組織對99mTc-MDP的攝取明顯增強。隨著骨強度不斷下降，骨形成逐漸失代償，99mTc-MDP的攝取也隨著骨鹽代謝逐漸減低而減少。本研究中骨量減少組的顱頂骨ROI比值高于骨質疏松組及骨量正常組（P＜0.05），表明顱頂骨的代謝情況可以較好地反映骨量減少時骨形成代償性增加，骨鹽代謝增強，骨質疏松時骨形成失代償的情況。這可能與顱頂骨的位置較表淺，勾畫ROI的每像素放射性計數準確有關，另外，與腰椎相比，顱頂骨較少退行性變或骨折引起的顯像劑濃聚，也使得顱頂骨能夠更真實地反映骨代謝情況。研究表明早期骨量減少組經治療性藥物治療后療效明顯優于骨質疏松組[18]，顱頂骨ROI比值有助于區分骨量減少和骨質疏松的患者，指導臨床在99mTc-MDP的攝取明顯增強對患者進行治療。左側股骨頸ROI比值與左側股骨頸骨密度值呈正相關，骨質疏松組的左側股骨頸ROI比值低于骨量正常組及骨量減低組（P均＜0.05），后兩者間的差異無統計學意義（P＞0.05），表明當骨量減少并未達到骨質疏松時，骨組織代謝的變化在股骨頸上不能很好地體現，只有當骨質疏松時，左側股骨頸才表現出99mTc-MDP攝取明顯減低。這可能與股骨頸位置距體表距離大，輪廓通常不清晰，勾畫ROI的每像素放射性計數誤差較大有關。另外，也可能與股骨頸通常血供少，骨鹽代謝增強時99mTc-MDP攝取增高不明顯有關。本研究結果顯示腰椎ROI比值與腰椎骨密度值無明顯相關，3組間腰椎ROI比值的差異無統計學意義，這可能與一些在平面顯像上勾畫ROI時難以避開的引起99mTc-MDP高攝取的病變與其骨密度不一致有關，如部分良性病變（輕度壓縮性骨折、椎小關節退行性變、終板炎等）。這與余豐文等[8]研究結果不同，其研究結果為腰椎SUV與BMD呈正相關，且隨BMD增高而增加，其研究是在斷層顯像上勾畫腰椎ROI，可以很好地避開一些平面顯像上重疊的99mTc-MDP高攝取的病變。3組間左側脛骨中段ROI比值的差異無統計學意義，這可能與脛骨干與股骨干都主要由密質骨組成、骨鹽代謝比較穩定有關。內分泌治療本身有可能對骨顯像劑攝取產生影響，本研究中有無內分泌治療組間比較，僅有骨量正常組中的左側脛骨中段ROI比值的差異有統計學意義（P＜0.05），說明內分泌治療本身并不會影響左側股骨頸和頭顱骨ROI比值對骨密度的判斷?？傊?，BMD檢查中診斷骨質疏松的患者在骨顯像中不同部位的骨代謝均明顯減低，如果使用99Tc-MDP等雙磷酸鹽類藥物進行治療，藥物很可能由于骨骼骨鹽代謝失代償而不能很好地作用于成骨，所以在骨代謝增強時使用效果應更佳，這與李冬梅等[19]的實驗研究結果一致。

本研究的不足之處在于研究的樣本量偏少，特別是骨量正常組和骨質疏松組的樣本量偏少，今后將擴大樣本量使3組更均衡，并且隨著整個樣本量的擴大，有助于制定不同BMD患者各部位ROI比值的閾值，以便經驗較少的醫生也能通過骨顯像區分這3組患者，并通過定量分析為診斷和治療后評估提供更客觀的依據。本研究中的患者均接受過一定的護骨治療，如鈣劑、維生素D、地舒單抗或雙膦酸鹽治療，在這方面基本是同質的，但不同藥物對骨密度和骨吸收的效力有差別，也會對研究結果有一定的影響；隨著樣本量的擴大，把護骨治療的藥物及應用時間進行分類，能夠進一步研究護骨治療對99mTc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值的影響。另外，本研究只研究了99mTc-MDP骨顯像中不同部位ROI比值用于評估絕經后乳腺癌患者骨密度的價值，對其在其他腫瘤患者中的價值尚未可知，今后也將把其他類型的腫瘤患者納入研究，更多地探索99mTc-MDP骨顯像在評估腫瘤患者骨密度中的價值。

綜上所述，絕經后乳腺癌患者能夠通過全身骨顯像一次檢查同時評估骨轉移及骨密度情況，不同骨密度患者的不同部位ROI比值表現不同，顱頂骨ROI比值增高提示骨量減少，左側股骨頸ROI比值減低提示骨質疏松，與腰椎及左側脛骨中段相比，對臨床診斷及治療后隨訪更有價值。