非肝硬化性門靜脈高壓癥的臨床管理現狀

徐京杭， 于巖巖， 徐小元

北京大學第一醫院 感染疾病科， 北京 100034

門靜脈高壓癥(portal hypertension，PH)多見于肝硬化背景，但是15%～20% PH患者并沒有肝硬化[1]。這部分患者統稱為非肝硬化性門靜脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension，NCPH)，其臨床表現以門靜脈高壓為主，缺乏嚴重肝損傷的表現。按照病變部位的不同，可分為肝前性、肝性和肝后性NCPH，其中肝性可進一步分為竇前性、竇性和竇后性。本組疾病多樣，異質性強，不易早期診斷。本期請國內知名專家韓英、尤紅、周永健和陸倫根教授團隊分別綜述肝前性、肝內竇前性、肝內竇后性、肝后性NCPH的研究進展，增進臨床工作者對本組疾病的認識，以期提高臨床管理水平。

1 NCPH病種多樣，異質性強

從疾病生理角度而言，所有導致門靜脈血流增加和/或血液回流至心臟受阻的因素都可以導致NCPH。可導致NCPH的疾病種類多樣，異質性強。

肝前性NCPH主要包括肝外門靜脈阻塞(extrahepatic portal vein obstruction，EHPVO)、門靜脈血栓、內臟動靜脈瘺等。肝內竇前性NCPH主要包括特發性非肝硬化性門靜脈高壓(idiopathic non - cirrhotic portal hypertension，INCPH)、先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis，CHF)、 遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)等。肝內竇性NCPH見于各種疾病導致肝竇被擠壓、破壞、塌陷、淀粉樣蛋白沉積、纖維化時。肝內竇后性NCPH主要包括肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)[又稱肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)]、肝靜脈阻塞型布加綜合征(Budd - Chiari syndrome，BCS)。肝后性NCPH主要包括下腔靜脈阻塞型BCS、導致血液回流受阻的心臟病和心包疾病等?？傊琋CPH可見于肝臟本身疾病(肝性NCPH)，也可見于肝外疾病累及肝臟(肝前性和肝后性NCPH)。

從發病機制看，NCPH多見于獲得性疾病，但也可見于先天性發育異常。如多囊性肝腎疾病1基因突變致膽管板發育畸形累及小葉間膽管(直徑20～50 μm)所致CHF。CHF呈常染色體隱性遺傳，可分為門靜脈高壓型、膽管炎型、混合型和隱匿型，以門靜脈高壓型最為常見[2-3]。

部分NCPH存在高危因素。骨髓增生性疾病和JAK2基因突變引起的凝血系統異常是造成患者門靜脈和脾靜脈血栓的主要原因[4]。多數原發性BCS患者存在血栓高危因素：骨髓增生性腫瘤、凝血因子Ⅴ Leiden 突變、凝血酶原基因G20210A突變、遺傳性蛋白S和蛋白C缺乏癥等[5]。

隨著對NCPH認識的深入， 2017年歐洲肝病學會血管性肝病研究小組提出門靜脈肝竇血管性疾病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)的概念[6]，其疾病譜包括INCPH及不合并門靜脈高壓但有INCPH肝組織學特征的患者。2021年Baveno Ⅶ共識[7]再次討論了PSVD的診斷標準：肝組織標本長度>2 cm且足以做出診斷，除外肝硬化和其他原因導致PH，并符合下列3條標準之一：至少一種門靜脈高壓特異性表現；至少一種PSVD的特異性病理改變；至少一種門靜脈高壓非特異性特征同時符合PSVD(盡管不特異)的病理改變。

2 如何診斷NCPH？

診斷NCPH需要結合臨床表現、實驗室檢查、影像學與肝臟組織學檢查結果。明確門靜脈高壓存在的同時，排除肝硬化。臨床表現和常規實驗室檢查提供診斷線索。影像學檢查與肝臟組織學檢查則往往可成為確診依據。

NCPH的共同特點是門靜脈高壓癥狀重，而肝功能受損較輕。因此臨床上表現為脾腫大、脾功能亢進(血小板減少，白細胞減少)、腹水、側支循環形成(食管胃靜脈曲張、臍靜脈開放等)，但是血清轉氨酶、膽紅素、白蛋白的水平正?；蜉p度異常。以上這些線索往往提示NCPH。此外，有些導致NCPH的疾病存在特殊臨床表現。如，兒童EHPVO易合并生長發育遲緩、生活質量下降[8]。EHPVO常并發門靜脈高壓性膽管病和輕微型肝性腦病(盡管沒有肝硬化)[9]。此外，少數特殊NCPH可出現嚴重肝損害。如，急性(暴發性)BCS可伴急性肝衰竭，表現為急性肝損傷伴轉氨酶升高、黃疸、肝性腦病，以及凝血酶原活動度下降；慢性BCS可發生肝硬化。

影像學檢查(超聲、CT、MRI、血管造影、瞬時彈性成像肝硬度測定等)對于NCPH有重要診斷價值：一方面可及時發現門靜脈、肝靜脈、下腔靜脈等大血管的病變，另一方面有助于排除肝硬化。多普勒超聲檢查是診斷EHPVO、門靜脈及肝靜脈系統血栓形成、BCS的首選。多普勒超聲診斷EHPVO的敏感度和特異度超過90%，在沒有肝硬化或慢性肝病特征的情況下，在超聲多普勒上顯示門靜脈海綿狀腫瘤即可診斷EHPVO[7]。多普勒超聲診斷BCS，敏感度和特異度均在85%以上[10]。超聲檢查受限時，可進一步CT或MRI檢查。若無創檢查不能診斷，但臨床上仍強烈懷疑BCS時，應進行靜脈造影，且肝靜脈造影是診斷BCS的金標準。INCPH患者瞬時彈性成像肝硬度測定值正常或輕度升高多不超過10 kPa[7]。CHF特異性影像學表現為肝內可見不規則囊性擴張并伴有囊性和實性病變[10-11]。但臨床管理中仍然需要注意，腹部超聲、CT或MRI有時不易區分肝硬化或者非肝硬化原因所致PH，因此需謹慎解讀以上影像學結果。

肝組織病理學檢查有助于排除肝硬化，往往是診斷肝性NCPH(如INCPH和CHF)的金標準。INCPH典型的組織學病變包括閉塞性門靜脈病變、結節性再生性增生和不全間隔肝硬化[6,12]。CHF的特征性病理改變包括[13]：(1)彌漫性匯管區橋接纖維化(七巧板樣)，纖維間隔內可見形態不規則、囊性擴張的膽管結構；(2)在肝小葉保持完整無損的狀況下匯管區極度纖維化，但中央靜脈仍位于肝小葉中央而不破壞其微循環正常結構；(3)肝細胞板排列大致正常，一般無肝細胞結節性再生，無典型的假小葉結構，可伴有肝內膽管發育畸形或海綿狀擴張。然而，也有部分NCPH(如BCS)診斷時很少需要進行肝活檢。

3 如何治療NCPH？

NCPH的治療包括病因治療和對癥治療。如果存在可治療的病因，應盡早去除或控制病因。同時需要積極對癥治療，降低過高的門靜脈壓力，防控腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進等并發癥。部分病情嚴重者可行肝移植治療。

病因方面，EHPVO、門靜脈血栓、脾靜脈血栓、HSOS、BCS的治療中要高度重視早期抗凝和/或溶栓、血管成形術、支架置入等手段，促進血管再通。對于早期EHPVO患者，應盡快啟動抗凝治療，抗凝治療時間至少維持6個月，若血液高凝狀態持續存在，則推薦長期抗凝治療。Meso-Rex分流術可將腸系膜上靜脈分流至門靜脈左支，恢復肝門靜脈血流，能有效延緩患者EHPVO肝臟功能惡化進程[9]。對于急性期/亞急性期HSOS患者，應盡早開始抗凝治療[14]。國外已批準去纖苷治療重度造血干細胞移植相關HSOS，并發現其有預防HSOS的價值[15]，但在我國尚未上市。

盡管循證醫學證據相對缺乏，但目前多數NCPH患者防治門靜脈高壓并發癥的措施主要參照肝硬化門靜脈高壓的相關指南[7,9,12]。重點關注消化道出血，其次關注腹水的管理。定期篩查食管胃靜脈曲張，必要時使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blocker，NSBB)和/或內鏡下治療進行食管胃靜脈曲張出血的一級預防；發生食管胃靜脈曲張破裂出血時，可采用生長抑素、特利加壓素、質子泵抑制劑等藥物治療，藥物治療欠佳者可考慮三腔二囊管、內鏡(套扎、硬化劑或組織黏合劑)、介入(經頸靜脈肝內門靜脈系統分流術，球囊阻斷逆行靜脈血管硬化術)或手術治療；出血停止后及時使用NSBB 進行二級預防[16]。并發腹水時應用利尿劑、縮血管藥物等治療，難治性腹水可采用經頸靜脈肝內門靜脈系統分流術治療[12]。但在兒童EHPVO中，使用β-受體阻滯劑會導致血流動力學不穩定和氣道高反應性，目前仍然缺乏關于其安全性和有效性的充分證據，因此并不推薦使用。

NCPH患者進行肝移植治療的證據相對少，可參考肝硬化患者明確肝移植的治療指征，總體患者移植后遠期生存率較高[12]。

4 總結和展望

NCPH患者并不罕見，但其病種復雜，異質性強，對及時診斷造成困擾。對于肝損傷不嚴重而門靜脈高壓表現顯著的患者，要警惕NCPH，盡可能完善相關檢查，綜合臨床、影像學、病理學等資料，盡早診斷并啟動治療。除可能的病因治療外，對于門靜脈高壓并發癥的臨床管理方面，目前暫采用與肝硬化門靜脈高壓類似的措施，亟需更多的臨床證據。此外，NCPH的流行病學、發病機制、高危人群早期篩查等也是未來研究重點。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐京杭負責收集資料并撰寫文章；于巖巖、徐小元負責最終審閱定稿。