急性胰腺炎繼發胰腺感染的危險因素及其時間分布

趙成思， 姚維杰， 袁 鵬， 王佐正

1 寧夏醫科大學， 銀川 750004； 2 寧夏醫科大學總醫院 a.肝膽外科，b.重癥急性胰腺炎MDT團隊， 銀川 750004

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種常見的消化系統疾病，AP的發病率逐年增高，嚴重威脅人類的健康[1]。重癥急性胰腺炎的病死率據報道為15%～ 50%[2]。病死率取決于疾病的嚴重程度和病程，主要的致命并發癥是胰腺壞死性感染[3]。然而39%～57%的患者會發生胰腺感染[4]。因此抗感染治療顯得至關重要。由于在疾病早期難以取得感染證據，因此指南不推薦預防性使用抗生素[5]。倘若在疾病早期能夠有效識別誘發胰腺感染的危險因素并及時處理，同樣可以起到“抗感染”作用。本文以疾病發展時間軸為主線，梳理疾病發展過程中的重要時間點對AP繼發胰腺感染的危險因素作一綜述。

1 AP的病因及預后

AP的病因較多，且存在年齡、性別、地區的差異。膽石癥是我國AP的最主要病因，通常好發于中老年人，尤其女性更為常見。目前針對膽源性AP的診治指南已經相對完善，因此該類型的AP通常預后較好[6]。酒精性胰腺炎是AP另一常見病因。酒精性AP至今仍然困擾著臨床醫師，其診斷過度依賴于患者主訴，使得早期診斷及對預后的判斷較難，更缺乏有效的處理措施[7]。高脂血癥未來可能成為AP的第二大病因，高脂血癥性AP呈現出年輕化、男性占比大、重癥化、易復發等特點，由于發病機制不明確且缺乏相關的治療指南，高脂血癥性AP患者若不能得到及時有效的治療，預后往往較差[8]。另外還有高鈣血癥、藥物、病毒、醫源性等不常見病因。以上這些病因引發的胰腺炎大部分屬于輕度，具有自限性，而重癥胰腺炎若合并感染，則其病死率將大大提高。

2 以時間軸為主線，梳理AP繼發胰腺感染危險因素

2.1 AP發病第1天 AP發病第1天已經存在繼發胰腺炎感染的危險因素，這些危險因素通常與患者病情嚴重程度相關。臨床上可以通過各種評分系統及與疾病密切相關的并發癥(諸如低氧血癥、急性腎衰竭、低蛋白血癥及全身炎癥反應綜合征)進行綜合判斷，以防止疾病破壞機體的免疫系統、增加腸道菌群移位的機會，從而改善疾病預后。

判斷依據一：各類評分，如BISAP、APACHEⅡ、Ranson、CTSI等評分系統，這些都是預測AP患者病情嚴重程度和預后的方法[9]。APACHEⅡ評分可作為重癥AP患者預后的預測指標，而且與患者胰腺壞死的嚴重程度呈正相關。有研究[10]發現APACHE II評分≥11的患者發生胰腺炎感染的風險更大。CTSI評分可以更直接的評估患者胰腺壞死程度，在一些研究中也發現，胰腺壞死尤其是大面積壞死的患者發生胰腺感染的風險更高[11]。對于重癥胰腺炎合并胰腺壞死的患者應予以關注，盡早取得感染證據，針對性使用抗生素以減少感染和后期并發癥發生。采用評分系統準確的評估患者病情及感染風險是治療前的重要步驟。

判斷依據二：低氧血癥，AP早期由于呼吸功能不全引起嚴重的低氧血癥, 機體缺氧促發大量毒性炎性介質的釋放, 嚴重影響重癥胰腺炎的預后[12]。低氧血癥造成胰腺組織壞死，增加了胰腺感染的風險[13]。此時應該提高血氧濃度和飽和度以糾正酸中毒，必要時可予以輸血治療。但避免使用有創呼吸機，以免感染風險進一步增加。

判斷依據三：急性腎衰竭， AP相關腹水中的炎癥因子和毒性物質經腹膜吸收入血是誘發急性腎損傷的重要原因[14]，腹內高壓同樣也可造成腎臟的缺血損傷[15]。急性腎損傷導致的免疫功能受損及腸黏膜屏障功能紊亂共同誘發了胰腺感染[16]。此時及時糾正休克，積極處理腹腔高壓及腹腔間隔室綜合征，清除毒素和炎癥介質，都可以減少全身炎癥反應并緩解腎功能不全，從而減少了發生感染的概率。

判斷依據四：低蛋白血癥，患者病程早期的高分解狀態造成的負氮平衡及血漿蛋白外滲至組織間隙都是造成低蛋白血癥的因素[17]。白蛋白是人體的主要免疫蛋白，血清白蛋白水平降低可導致機體免疫力下降，從而降低患者的抗感染能力[18]。改善患者營養狀況，增加氨基酸攝入，減少蛋白質分解，在提供營養支持的同時也降低了后期胰腺感染的風險。

判斷依據五：全身炎癥反應綜合征(SIRS)，SIRS是AP常見并發癥。SIRS導致機體分解代謝和能量消耗急劇增加，機體儲備快速流失、酸堿調節失衡，進而腸道等器官的結構和功能受損，腸道運動受損將引發腸道菌群的失調。腸道菌群失調導致調節腸道免疫的短鏈脂肪酸產生減少，促使腸道菌群移位及炎癥因子釋放，加重胰腺繼發感染[19]。

2.2 AP發病第3天 AP發病第3天是外科干預[經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)]的時間節點，也是代謝持續紊亂的分割點，在此階段把握外科干預(ERCP)的指征，糾正患者代謝及內分泌紊亂(持續高血糖等)可以減少這些因素帶來的胰腺感染風險。

判斷依據一：ERCP是臨床上膽胰疾病診治的主要的手段之一，其具有創傷性小、時間短等優勢[20-23]。膽源性AP合并膽管炎的患者，應在入院后急診行ERCP。對于存在持續性膽道梗阻的患者手術時機可放寬至入院后72 h內[24]。但有研究[25]表示，ERCP會引發局部(膽道、胰腺)及全身感染(血液)。多次操作、括約肌切開、支架置入、操作時間長等都是誘發感染的危險因素。ERCP的操作水平對于手術的效果和患者的預后具有較大影響，因此把握手術時機、熟練輕柔的操作可以降低ERCP帶來的感染風險。

判斷依據二：高血糖狀態>3 d，持續性高血糖(>3 d)與患者發生SIRS具有相關性[26]。高血糖狀態下，IL、TNFα、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等炎癥介質水平明顯增高，而這些炎癥介質與AP病情呈正相關[27]。因此持續高血糖狀態將增加后期胰腺繼發感染風險。研究[28]表示，嚴格控制血糖在4.4～6.1 mmol/L可以將ICU患者的病死率從常規治療的8%降低到4.6% ，且明顯降低感染性并發癥發生率。AP患者常常合并高血糖，尤其是高脂血癥性AP，關注糖尿病及高血糖患者，及時有效控制血糖，在改善病情的同時，可以在一定程度上遏制炎癥反應和降低感染風險。

2.3 AP發病第5天 發病第5天存在胰腺繼發感染的危險因素主要與患者持續的器官功能障礙相關，包括胃腸功能障礙和呼吸功能障礙等。>5 d的胃腸功能障礙和呼吸機使用被認為是此階段的主要危險因素，由于以上因素可能無法避免，但及時的干預和規范操作同樣可以改善患者預后。

判斷依據一：胃腸功能障礙>5 d，絕大多數AP患者伴有不同程度的胃腸功能障礙，多因全身性炎癥引發的胃腸黏膜供血、供氧不足損傷黏膜所致，常出現腹脹、腸麻痹等癥狀[29]。胃腸功能障礙持續不能恢復將增加腸道菌群移位概率, 提高了繼發感染的風險[30]。早期(>48 h)啟動腸內營養，同時采取改善腸道微循環、緩解腹痛、減輕腸道水腫、腸道減壓及清洗等干預措施可以促進腸道功能恢復[31]，腸道功能恢復后盡早經口進食或給予腸內營養是有效降低感染風險的必要措施[32]。

判斷依據二：呼吸機使用時間>5 d，重癥AP患者若合并嚴重呼吸衰竭、低氧血癥，呼吸機的使用在所難免。氣管插管過程中將口腔及消化道等內源性定植菌帶入下呼吸道，而氣管抽吸、氣管支氣管鏡檢查等操作又將外源性病原菌帶入下呼吸道[33]，一旦突破免疫防御系統、打破肺內微生物群的穩態平衡就會導致呼吸機相關性肺炎[34]。因此，嚴格執行無菌護理操作，保持病房內環境潔凈，限制人員流動，可以有效降低感染風險。

2.4 AP發病第7天 臨床上大部分輕、中度患者在治療1周后基本已經痊愈出院。但重癥胰腺炎患者因為常合并持續的器官功能衰竭，將面臨更多感染風險，其中亦包括長期輸液治療帶來的相關風險。如果在此階段可以有效阻止病情進展，對于改善重癥胰腺炎患者的預后具有重要作用。

判斷依據一：中心靜脈置管>7 d。中心靜脈置管>7 d，將增加重癥AP患者發生胰腺感染的概率[35]。中心靜脈導管感染是長期腸外營養的嚴重并發癥，導管感染已占院內血源感染的90%以上。因此置管、輸液、敷料更換以及營養液配制等過程中均要嚴格遵循無菌原則，以減少操作所帶來的污染[36]。

判斷依據二：持續器官功能衰竭>7 d。我國相關研究[37]報道，器官功能衰竭持續時間與胰周感染發病率存在明顯相關性, 器官功能衰竭時間>7 d的患者繼發胰周感染的風險是器官功能衰竭時間>48 h患者的7.47倍。器官功能衰竭持續時間與胰腺及胰周感染的發生率呈正相關，及時處理并發癥，阻止病情進展，多學科聯合全面、整體治療均有助于快速逆轉病情。

2.5 AP發病第15天 胰腺感染通常發生在AP發病2周之后，因此這個時期是感染的高發階段。此階段的患者病情較重，兼長期“外在因素”的干預，使腸道菌群紊亂及移位的概率大大增加。以上干預措施中，以長期禁食和預防性使用抗生素最為常見。

判斷依據一：禁食>15 d。禁食可以減輕胰腺負擔，但長期禁食可能引起腸道黏膜血管萎縮，促進細菌滋生，減少免疫球蛋白A的分泌[38]。早期進食對胃腸道有營養作用，可以改善腸黏膜微循環狀態并直接促進胃腸道運動，有利于減輕腸道菌群紊亂的發生[8]。因此，患者一旦胃腸道功能恢復均應盡早進食，可能有助于降低腸道細菌移位及繼發感染的發生。但過早進食可能會觸發吞咽反射、改變胃腸道黏膜張力，造成液體積聚引發腹痛，因此選擇早期進食的時機尤為關鍵[39]。

判斷依據二：預防性抗生素>15 d。研究發現抗生素使用種類超過3種、廣譜抗生素使用時間>2周，均會增加重癥胰腺炎患者真菌感染的機會。長時間預防性使用廣譜抗生素會導致腸道菌群失調、腸道真菌擴增及增加真菌感染風險[40]。因此，對于無感染證據的AP，不推薦預防性使用抗菌藥物。對于可疑或確診的胰腺(胰周)或胰外感染的患者，可經驗性使用抗生素，并盡快進行體液培養，根據細菌培養和藥物敏感性試驗結果調整抗菌藥物使用[41]。我國重癥AP預防性使用抗生素比例>70%[42]，規范的治療方案和抗生素的合理使用不僅可以減少患者的花費，亦可以降低感染概率。

3 結語與展望

AP繼發胰腺感染的危險因素存在于病程始終，影響因素概括起來分為“內在因素”和“外在因素”。其中，內在因素主要是反應患者病情嚴重程度的各種評分、指標以及嚴重并發癥，因此需要臨床醫生在診治過程中，不僅對病情要有評估的能力，而且需要及時識別并發癥并進行有效處理。鑒于以上內在因素主要是通過影響免疫系統、增加腸道菌群移位進而引發繼發感染，因此，在早期采取有效干預措施，阻止或減少腸道菌群移位對“抗感染”治療無疑有事半功倍之效；外在因素主要是醫源性干預措施，包括外科治療(ERCP、穿刺)、呼吸機使用、長期禁食、預防性使用抗生素等。因此在治療上應遵循規范化、個體化，整體性、全面性的理念，同時嚴格把握各項操作技術和用藥時間、指征及規范性，可以有效減少以上外在因素引發的感染風險。部分研究[43]認為在AP早期，與疾病相關的感染就已經發生，如何對其進行早期識別并治療對改善疾病預后具有長遠意義。因此，在今后的研究中不僅要關注AP患者發生感染的時間、指征，亦應該把積極預防感染作為“抗感染”的首要任務。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：趙成思、姚維杰等負責課題設計，資料分析，撰寫論文；袁鵬參與收集文獻，修改論文；王佐正、姚維杰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。