肝硬化患者營養不良和衰弱的評估與臨床管理

張一駿， 張 茜， 羅新華

1 貴州醫科大學附屬醫院 感染科， 貴陽 550000； 2 貴州省人民醫院 感染科， 貴陽 550000；3 貴州醫科大學附屬人民醫院 感染科， 貴陽 550000

營養不良是指由于營養攝入或吸收利用不均衡(缺乏或過量)，從而對組織結構、功能或是臨床結局產生不良影響的一種臨床綜合征[1]。對肝硬化患者來說，營養不良通常表現為衰弱和少肌癥[2]。在老年病學領域，衰弱通常定義為“生理功能儲備下降、對日常壓力脆弱性上升的臨床狀態”[3]。而在肝硬化領域，對其主要定義為機體功能下降，如指肌肉收縮功能下降[2]。營養不良和衰弱在肝硬化患者中的發生率分別為25.1%～65.5%和18%～43%，并與其生存質量、不良臨床結局和預后密切相關[4-5]。因此，及早發現、準確診斷并積極治療營養不良和衰弱，有助于減少肝硬化并發癥的發生、降低病死率，同時提高生存質量。

1 流行病學

營養不良和衰弱是肝硬化的常見并發癥，營養不良又作為進一步導致肌肉量減少和功能紊亂的原因加重衰弱程度[2]。據文獻[4]報道，25.1%～65.5%的肝硬化患者會發展為蛋白質-能量營養不良，并負面影響其生存率。一項源自意大利的前瞻性研究[6]發現，Child-Pugh A、B及C級肝硬化患者蛋白質-卡路里營養不良的發生率分別為23%、44%及57%。衰弱在肝硬化患者中也較常見，并且隨著肝病嚴重程度的加重而增加[2]；由于所采用評估工具和截斷值的不同，很難精確估算其患病率[7]。在門診，若以臨床衰弱量表(clinical frailty scale，CFS)>4來定義衰弱，肝硬化患者衰弱的患病率是18%[8]；在肝移植術前評估的患者中，若以Fried 衰弱指數(fried frailty index，FFI)≥3來定義衰弱，其患病率高達43%[9]。

2 肝硬化患者營養不良和衰弱的病因及病理生理機制

2.1 營養不良的發生機制 眾多因素如微量營養素攝入和吸收不足，宏量營養素攝入過量和消化吸收障礙，頻繁的禁食以及自身代謝狀態改變等，可導致肝硬化患者營養不良。

肝硬化患者因禁食、厭食、惡心、嘔吐和嗅覺味覺障礙，導致機體對微量營養素的攝入減少；由于小腸細菌過度滋生、腸道菌群移位及因慢性酒精性胰腺炎、膽汁淤積和藥物相關性腹瀉引起的胰腺分泌不足，導致機體對微量營養素的消化吸收障礙[2,10]。

糖、蛋白及脂肪等宏量營養素代謝狀態改變是導致肝硬化患者營養不良發生和發展的重要機制[11]。肝硬化患者肝細胞儲存、合成和分解糖原的能力下降，蛋白質作為替代原料進行糖異生，這導致糖異生和蛋白質分解增加、肝糖原分解減少，從而使得蛋白質和脂肪儲備顯著耗竭[10]。因蛋白質分解增加、合成減少以及血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比率(Fischer’s 比率)下降，導致蛋白質和氨基酸代謝異常[12]。肝硬化患者發生脂肪吸收障礙的主要原因是門體分流和膽汁酸缺乏。門體分流導致營養物質未經吸收代謝便繞過肝臟[13-14]；膽汁生成能力下降和門體分流引起的膽汁酸缺乏，可影響乳糜微粒的形成和長鏈脂肪酸的吸收[12]。

肝硬化患者因神經內分泌紊亂，導致交感神經系統過度激活，加速糖異生，使機體靜息能量消耗升高，處于高代謝狀態。而高代謝狀態引起的心輸出量增加、對微量和宏量營養素的利用增加，也引起對蛋白質的需求和消耗增加[10]。

2.2 衰弱的病因及發病機制 多種因素和生理功能紊亂共同導致衰弱，主要包括：(1)營養不良；(2)肝硬化相關因素；(3)其他系統相關因素；(4)缺乏體能鍛煉；(5)環境/組織因素[2]。

肝硬化患者普遍存在維生素D缺乏，而維生素D缺乏與肌肉收縮功能受損有關[15]，這導致在營養不良的基礎上，進一步促使衰弱的發生與發展。鋅是尿素循環中的一個輔助因子，它的缺乏也與肝硬化患者衰弱的發生有關[2]。

在肝硬化相關因素中，分解代謝狀態改變使蛋白質代謝改變、支鏈氨基酸水平下降，引起肌肉分解加速[10]。肝硬化患者氨基酸清除受損，使血氨濃度增加，繼而對肌肉產生病理作用[2]。門靜脈高壓的并發癥如腹水等，導致厭食、早飽、靜息能量消耗的增加，以及體育鍛煉受限[16-17]，從而進一步加重肌肉功能紊亂。肝硬化循環血中睪酮水平的下降，以及生長激素分泌和敏感性的改變，進一步導致了“肝臟-肌肉軸”之間的介質異常[2]。

慢性系統性炎癥可通過減少肌肉蛋白合成和增加蛋白質降解而加重衰弱，同時促進相關并發癥的發生發展[18-19]。肥胖的肝硬化患者可伴有肌肉量明顯下降，隨著肥胖相關肝病患病率的升高，其與衰弱間的相關性也升高[2]。缺乏體育鍛煉、久坐和社會經濟因素(如健康認知能力、經濟壓力和食物安全穩定性)與衰弱及病死率相關[20]。

3 營養不良和衰弱的評估方法

3.1 營養不良的評估方法 人體測量指標，主要包括BMI、上臂肌圍(mid-arm muscle circumference,MAMC)、上臂圍(arm circumference,AC)及肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold,TSF)等。BMI是評估營養不良的重要指標且是最直接的指標[21]，但由于很難準確評估存在液體負荷患者的干體質量，因此BMI結果存在一定誤差。MAMC、AC、TSF是反映肝硬化患者脂肪和肌肉儲存情況的指標。因體液潴留時較少累及上肢，故TSF不受外周體液積聚和腹水的影響，是比較可靠的測量指標。MAMC=AC-3.14×TSF，其亦不受體液潴留影響，對肝硬化患者營養不良有良好的評價結果。二者最大的影響因素可能是測量儀器的誤差，但這種誤差幾乎可以忽略[22]。

實驗室指標，主要包括Alb、轉鐵蛋白、肌酐身高指數及免疫相關指標(如CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+)。有學者認為，Alb只能反映肝功能，并不能代表營養狀況[23]。肌酐身高指數是反映肌肉蛋白質儲備的指標，可用于評估肌肉消耗，但其易受飲食、腎功能等因素的影響[24]。而免疫相關指標，易受肝功能不全、脾功能亢進等因素影響，從而影響其靈敏度、準確度[25]。

量表類綜合營養評估工具，主要包括主觀全面評估工具(SGA)、營養風險篩查工具2002(NRS-2002)及英國皇家自由醫院營養優先排序工具(RFH-NPT)。SGA包含詢問患者相關病史、臨床主觀體格檢查等主觀指標較多，缺乏客觀指標等相關依據，因此其臨床應用價值有限[26]。NRS-2002對長期臥床、意識不清、存在嚴重液體負荷的患者，應用也受到限制[27]。

RFH-NPT作為與肝硬化營養不良聯系最密切的工具[2]，其評分基于：(1)有無急性肝炎或是否需腸內營養支持；(2)是否有低BMI、無法解釋的體質量下降、保持自愿的營養攝入；(3)液體負荷過重是否影響進食。RFH-NPT將患者分為低、中、高3個營養風險級別，其評分的改善與生存率改善相關[28]。RFH-NPT對于肝硬化早期患者營養不良有較好的評估能力，也是肝硬化患者病死率的獨立預測因素，但對肝移植術后的評估能力尚需進一步研究[28-29]。

3.2 衰弱的評估方法 主要包括：CFS、FFI、肝臟衰弱指數(liver frailty index,LFI)、卡氏功能狀態評分(karnofsky performance status，KPS)和日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)。

有研究[30]表明，與LFI<4.5分的患者相比，LFI≥4.5分的患者在肝移植術后更容易出現急性免疫排斥反應，因此LFI在肝移植術后管理中有一定指導意義。根據CFS量表，可簡單快速地將患者分為9個等級，1級為非常健康，>4級為衰弱，5級為輕度衰弱，9級為臨終狀態(終末期疾病)[2]。FFI由5個部分組成：體質量下降、疲勞、行走緩慢、抓握力下降和少體育鍛煉；該方法易受液體負荷增多及主觀意識(特別是肝性腦病時)等影響[31]。

KPS和ADL突出強調在伴有急性肝硬化并發癥患者中對衰弱評估的價值，有較高的預后價值。根據KPS分級標準，10～40、50～70和80～100分別對應低、中和高功能狀態。KPS和LFI是評估肝硬化患者縱向評估與臨床結局之間相關性的唯一工具。當使用ADL來評估時，合并肝性腦病的肝硬化患者衰弱的發病率高達38%[2]。

4 肝硬化患者營養不良和衰弱的臨床干預

應在肝硬化病因及相關并發癥治療的基礎上，加強對營養狀況的監測和評估，并及時進行綜合干預。

4.1 營養干預 肝硬化患者應盡可能從不同來源獲取蛋白質，包括蔬菜和奶制品。原則上，慢性肝病患者能量攝入應至少每日35 kcal/kg；BMI 30～40 kg/m2的患者，則每日25～35 kcal/kg；BMI ≥40 kg/m2的患者，則每日20～25 kcal/kg[2,32]。成年肝硬化患者每日蛋白攝入量應在1.2～1.5 g/kg，對于危重癥肝硬化患者推薦每日1.2～2.0 g/kg，這個劑量并不會加重肝性腦病[2]。一項薈萃分析[33]表明，對于肝硬化合并肝性腦病的患者來說，補充支鏈氨基酸并不會改善其病死率、生活質量和營養狀況。美國肝病學會建議，肝硬化患者應早吃早餐和/或晚吃晚飯，白天清醒時攝取營養最多間隔3～4 h，對于合并肝性腦病的肝硬化患者，其蛋白攝入量不應被限制[2]。

4.2 肝硬化相關并發癥干預 當肝硬化患者合并肝性腦病時，常出現厭食、體育鍛煉減少以及頻繁住院的情況，合并腹水時，常出現早飽、厭食以及體育鍛煉受限等情況，因此治療肝硬化相關并發癥亦可改善患者營養不良，進一步改善衰弱狀態[2]。一項動物研究[34]表明，利福昔明聯合L-鳥氨酸-L-天冬氨酸，可降低血漿和肌肉中氨的濃度，并提高肌肉質量和功能。腹腔穿刺術也許可改善厭食、早飽及活動受限的癥狀。目前僅有一篇報道[35]提出袢利尿劑會導致肝硬化并腹水患者肌肉含量下降，該結論尚需進一步探討。肝移植術和經頸靜脈肝內門體靜脈分流術，也許對改善衰弱提供間接益處[2]。

4.3 體育鍛煉 增加體育鍛煉可提升肝硬化患者的肌肉收縮功能、肌肉質量、心肺功能和生活質量。針對肝硬化患者的體育鍛煉的干預，美國肝病學會提出3個基本原則：(1)使用標準工具評估衰弱和少肌癥；(2)有氧運動和抗阻運動相結合；(3)基于體能評估和再評估的個性化推薦方案[2]。在一項對等待肝移植候選人和陪護者的研究中，只有60%的患者和陪護者記得醫生曾鼓勵鍛煉[2]，這表明醫患之間可能沒有針對體育鍛煉的益處進行充分的溝通，因此應加強醫患在這方面的溝通。

4.4 藥物治療 睪酮替代治療可增加肝硬化患者的肌肉質量、葡萄糖代謝以及降低其脂肪含量[36]。睪酮對肌肉的正面影響可能與其抑制肌細胞凋亡和降低肌肉生長抑制素的產生有關[37]。但外源補充睪酮與肝細胞癌和血栓生成風險的升高有關，長期使用還可能增加前列腺癌、紅細胞增多癥和心血管事件的風險[38]，因此睪酮替代治療可能適用于部分男性肝硬化患者，同時需要進行風險-收益的個體化分析。

5 總結

綜上所述，營養不良和衰弱是相互聯系的和多維度的問題，是肝硬化患者常見的營養與機能相關的并發癥，嚴重影響其生活質量、臨床結局和預后。因此應及早發現、準確評估并積極治療。應在積極治療肝硬化病因及其并發癥的基礎上，加強營養干預及對肝硬化相關并發癥干預、適當增加運動；睪酮替代治療的臨床療效值得進一步深入研究。

利益沖突說明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張一駿負責撰寫文章；張茜參與修改文章內容；羅新華參與文章的最終定稿。