組合型非生物型人工肝治療成人慢加急性肝衰竭的研究進展

王 璐， 許文雄， 彭 亮

中山大學附屬第三醫院 感染科， 廣州 510635

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，可合并肝性腦病、電解質紊亂、肝腎綜合征等并發癥，以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF病情進展迅速，短期病死率高[2-3]。目前治療方法主要包括內科綜合治療、人工肝治療及肝移植術。人工肝支持系統(artificial liver support system,ALSS)是一套以血液凈化為基礎的治療方法，通過體外機械、理化和生物裝置，清除有害物質，補充有益成分，穩定機體內環境[4]。非生物型人工肝(non-bioartificial liver，NBAL)在臨床應用廣泛，主要包括血漿置換(plasma exchange，PE)、血液透析(hemodialysis，HD)、血液濾過(hemofiltration，HF)、血液灌流(hemoperfusion，HP)、分子吸附再循環系統(molecular adsorbent recirculating system，MARS)和普羅米修斯(Prometheus)等系統[5-6]。

東西方國家對于ACLF的定義和病因方面存在差異。我國ACLF主要病因是HBV；而在西方國家，酒精性肝病和丙型肝炎是ACLF的主要病因[2]。由于ACLF患者的病因、誘因復雜，病情嚴重程度不同，需要根據患者的疾病特點選擇適合的人工肝模式。NBAL的單一治療模式存在自身不足，而NBAL的聯合應用可以做到優勢互補，為肝衰竭患者提供“精準化”治療。其次，NBAL的聯合治療可以減少血漿用量，緩解臨床用血困難的難題[7]。因此，本文將重點闡述在新形勢下，臨床常用的組合型NBAL的應用及其研究進展。

1 NBAL面臨的新形勢

1.1 NBAL的精準化治療 隨著現代醫學的迅猛發展與治療理念的革新，各個臨床領域都體現著“精準”的共同趨勢[8]。在精準醫學的背景下，如何實現人工肝治療策略最優化是目前亟需解決的難點。目前NBAL組合方法主要包括序貫聯合治療和嵌合聯合治療兩種[9]。針對肝衰竭患者的疾病特點，選擇不同的NBAL組合模式[10]，例如：伴有明顯高膽紅素血癥時，可以選擇雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)序貫PE治療，借助DPMAS的陰離子樹脂灌流器對膽紅素特異性的吸附作用，有效降低膽紅素；合并肝性腦病、肝腎綜合征、電解質紊亂等并發癥時，可以選擇血漿透析濾過(plasma diafiltration，PDF)這種嵌合治療模式，連續性濾過透析可以清除水溶性小分子，糾正水、電解質紊亂，維持酸堿平衡，同時串聯PE治療可為肝衰竭患者補充凝血因子和白蛋白等有益物質。組合型NBAL的應用將助力實現人工肝治療精準化，醫療耗費最小化，患者獲益最大化。

1.2 血漿緊張的現狀下組合型NBAL的探索 PE因其操作簡單、毒素清除廣泛等優點，是臨床應用最廣泛的NBAL。但PE治療過程中需要輸注大量新鮮冰凍血漿，容易引起患者過敏反應，嚴重者還會造成過敏性休克[11]。目前我國臨床用血形勢嚴峻，不能完全滿足臨床用血需求，致使許多肝衰竭患者得不到及時有效的人工肝治療，耽誤了寶貴的救治時機[12]。近些年，以人血白蛋白為代表的血漿代替品在臨床應用逐漸增多，但由于肝衰竭患者本身凝血功能較差，血漿替代品不含有凝血因子，大量輸入可能增加出血風險[13]。NBAL的聯合應用，可以減少血漿用量，例如：DPMAS聯合半量PE或PDF等組合模式，血漿用量是常規PE治療量的一半，緩解了臨床用血緊張的難題。

2 NBAL的常見組合模式及臨床應用

目前國內以PE為基礎的NBAL組合模式最多見，例如：PE聯合HF、PD，PE聯合DPMAS等。李蘭娟院士團隊[14]開發的李氏NBAL在肝衰竭治療中占據重要地位，其模塊化集成了PE、HP及HF等各種凈化手段，實現各治療模式之間的優勢互補，為肝衰竭患者提供個體化的治療方案。國外以MARS、Prometheus系統應用為主。

2.1 PE聯合HD、HF PE主要清除血液中白蛋白結合毒素，對水溶性毒素清除效果差，這些水溶性毒素能夠通過血管壁分布在組織中，甚至可通過血腦屏障引起腦水腫。通過PE與HF、HD的一種或兩種聯合治療，可以增大毒素清除譜，緩解肝性腦病、肝腎綜合征、電解質紊亂等并發癥[4]。PDF首先在日本開展應用，是將PE與持續緩慢血液透析濾過相結合，可清除向血管內移動較慢的物質，以及小分子及中分子溶質，維持水電解質的平衡及血流動力學的穩定[15]。國內一項關于PDF治療HBV相關慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)患者的隨機對照研究[16]發現，PDF治療可有效改善肝性腦病、凝血功能，降低總膽紅素、膽汁酸水平，適用于伴有肝腎綜合征、肝性腦病等并發癥的晚期HBV-ACLF患者。

PDF的治療時間目前仍存在爭議。肝衰竭患者一般狀況較差，常難以耐受PDF的長時間治療(6～12 h)[16]。國內楊仙珊等[17]比較ACLF患者接受PDF治療4 h和6 h的臨床療效，發現兩組患者的總膽紅素、轉氨酶下降幅度及治療后反彈幅度均無統計學差異，安全性相仿，因此推薦PDF治療4 h以增加患者耐受性。但對于伴有血流動力學不穩定或合并多個臟器功能衰竭的肝衰竭患者，短時間PDF治療可能會加重病情。日本的研究[18]將PDF治療時間延長至24～48 h，即連續血漿透析濾過(continuous plasma diafiltration，CPDF)治療模式；發現急性肝衰竭患者接受CPDF治療5 d后的總膽紅素、凝血酶原時間、血肌酐和序貫性器官功能衰竭評分均得到改善，無嚴重不良事件發生。與PDF相比，CPDF可以有效改善肝衰竭晚期患者多臟器功能障礙，治療過程安全。目前CPDF治療ACLF患者的相關研究報道較少，未來需要更多的前瞻性研究證實其安全性和有效性。

2.2 PE聯合DPMAS DPMAS屬于HP的一種，是在膽紅素吸附柱的基礎上增加了一個吸附中大分子毒素的廣譜吸附柱，可以改善高膽紅素血癥，減輕炎癥反應綜合征；同時治療過程不消耗血漿，無血液制品相關并發癥[19]。但DPMAS在吸附膽紅素和炎癥因子的同時，不可避免會引起白蛋白和凝血因子的丟失[20-21]。DPMAS聯合半量PE(1000 mL新鮮冰凍血漿)這種組合模式近期在國內廣泛開展，兩種術式的組合可以增大治療效果，減少血漿用量，降低血制品相關并發癥的發生率。在肝衰竭不同時期介入DPMAS聯合PE治療的療效分析是當前的研究熱點。鐘珊等[22]研究發現ACLF早期患者行DPMAS聯合半量PE治療，與DPMAS聯合等量PE治療的有效性相當(83.7% vs 82.1%,P>0.05)，顯著高于單純PE治療(83.7% vs 55.6%,P<0.05))，同時可以節省一半血漿，可以作為早期肝衰竭患者的理想的人工肝治療模式。與上述鐘的研究結果不同，北京佑安醫院的研究[23]證實與單純PE相比，DPMAS聯合半量PE治療可以顯著提高中晚期HBV-ACLF患者的28 d生存率(57.4% vs 41.7%,P=0.043)，而對HBV-ACLF早期患者，兩種治療模式的療療效無顯著差異(72.2% vs 62.3%,P=0.832)。另一研究[24]比較了不同肝病基礎的HBV-ACLF患者接受DPMAS聯合PE治療后的療效，結果顯示A型(非肝硬化)、B型(代償期肝硬化)患者接受DPMAS聯合PE治療后肝功能的改善和90 d預后明顯優于C型(失代償期肝硬化)患者; 因此建議對具有不同肝病基礎肝衰竭患者進行分層管理，A型和B型患者予以內科治療聯合工肝治療，C型患者可以利用人工肝作為橋梁，盡早啟動肝移植治療。DPMAS聯合PE治療的先后順序主要包括DPMAS序貫PE和PE序貫DPAMS兩種組合模式。筆者認為先行DPMAS 后行PE 這種治療模式能改善DPMAS 對凝血功能和白蛋白水平的不良影響。

在肝衰竭早期，機體處于炎癥風暴期，肝臟解毒功能明顯降低，大量毒性物質堆積于體內[25]。DPMAS可以清除炎性介質和相關細胞因子，糾正抗炎及促炎因子失衡，改善臨床癥狀，促進病情轉歸[26]。研究[27-29]報道DPMAS聯合PE治療有效清除肝衰竭患者血清炎癥因子(IL-2、TNFα、IL-4、IL-6、IL-10) 。現有關于DPMAS聯合PE治療對炎癥因子的影響主要集中在常見的Th1/Th2型炎癥因子，暫無關于生長因子、損傷相關分子模式、內毒素等報道，未來值得進一步深入探究。迄今，關于DPMAS聯合PE治療的研究多是單中心、小樣本、回顧性研究，循證醫學等級低，其短期療效尚存在爭議。本研究中心正在開展一項DPMAS序貫半量PE治療HBV-ACLF早中期患者的前瞻性、多中心的臨床研究，通過評估這種人工肝組合模式的安全性和有效性，以期為早中期HBV-ACLF患者制訂安全、有效、規范化的人工肝治療方案，指導臨床決策、造福患者。

2.3 MARS、Prometheus系統 MARS主要基于白蛋白透析原理，同時結合HD和血液吸附的治療模式。目前MARS對于ACLF患者生存率改善方面仍存在爭議。歐洲一項大型隨機對照研究[30]發現 MARS治療組的肌酐、總膽紅素下降程度和肝性腦病改善率顯著高于內科組；但兩組患者28 d非肝移植生存率相當(60.7% vs 58.9%，P>0.05)。Gerth等[31]報道對于伴有多臟器功能衰竭的ACLF患者，MARS治療可以顯著提高7 d和14 d非肝移植生存率，因此對于這類“高危”患者，MARS可以成為肝臟恢復或肝移植的橋梁。一項納入16項隨機對照研究的Meta分析[32]表明，與內科治療相比，MARS治療不能顯著改善ACLF患者的28 d和90 d總體生存率。

Prometheus系統是在MARS基礎上進行了改良與優化，由成分血漿分離吸附系統以及高通量血液透析的體外肝臟解毒系統組成[33]。與MARS相比，Prometheus系統具有更高的清除毒素的作用，特別是與白蛋白緊密結合的毒素，而對血氨、膽汁酸的清除，兩者沒有顯著差異[34]。Prometheus系統可以有效的降低肝衰竭患者的顱內壓，緩解肝性腦病，促進肝功能的恢復或橋接至肝移植[35]。研究[36]表明,與內科治療相比，Prometheus系統并不能顯著提高肝衰竭患者的28 d和90 d生存率；同時由于治療費用昂貴及出血風險等，近些年在臨床應用較少。

3 組合型NBAL在肝移植圍手術期的應用

NBAL在肝移植圍手術期發揮著重要的“橋梁”作用。肝移植術前積極行NBAL治療，可以為肝衰竭患者等待肝源爭取更多時間，在一定程度上擴大了肝移植手術的指征[37]；對于肝移植術后發生排異反應或移植肝無功能期的患者，盡早啟動NBAL治療可以改善其臨床預后[38]。PE聯合持續性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venous venous hemodialysis filtration，CVVHDF)組合模式在肝衰竭患者肝移植術前應用較多。鄺永玲等[39]發現，在肝移植手術前予以PE聯合CVVHDF治療可以減輕內毒素、炎癥因子等對肝細胞的繼發性損傷作用，改善患者的臨床癥狀和短期預后。另一項研究[40]發現合并Ⅲ～Ⅳ期肝性腦病的ACLF患者在行肝移植術前接受PE聯合大劑量CVVHDF治療，可以有效改善肝性腦病，降低總膽紅素、血肌酐、乳酸水平，為肝衰竭患者接受肝移植手術爭取更多時間。近期有學者[41]將DPMAS聯合小劑量PE治療模式應用于肝移植圍手術期肝衰竭患者，經過治療后患者臨床癥狀得到改善，總膽紅素、血氨水平顯著降低，但凝血功能無明顯改善。由于該研究患者樣本量較小，缺乏肝移植有效率及生存率方面結果，未來需要開展大樣本、高質量的臨床研究證實該組合模式在肝移植圍手術期的安全性和有效性。

4 NBAL治療最佳時機的選擇

我國指南[1]推薦,符合條件的肝衰竭早、中期患者應盡早啟動人工肝治療。但由于肝衰竭患者的誘因、并發癥及病情危重程度不同，導致該部分群體異質性較大，需要更加精確的預測模型來評估人工肝治療介入的最佳時機。Du等[42]提出的PALS評分模型，用來預測以PE為基礎的組合型NBAL治療HBV-ACLF患者的90 d病死率。PALS評分系統主要由5個指標組成：肝硬化、總膽紅素、國際標準化比值、感染和肝性腦病；經過人工肝治療后，PALS評分為0～2分、3～5分和6～9分患者的90 d 病死率分別為5.7%、44.8%和84.3%。得出結論，PALS評分為0～2分的肝衰竭患者更可能受益于人工肝治療。另一項研究[43]發現HBV-ACLF患者接受第1次DPMAS聯合PE治療前后總膽紅素水平的比值(residual percentage of total bilirubin，RPTB)是評估患者短期預后的獨立危險因素；同時將肝功能分級(CTP)評分與RPTB結合，可有效預測HBV-ACLF患者的90 d 病死率，分為預后良好組(<60%)、預后一般組(60%～80%)和預后不良組(>80%)。

其次，除了以肝衰竭的嚴重程度作為評判人工肝治療的時機外，更需重視ACLF發生的時相與發病機制。肝衰竭的“三重打擊”學說[25]證實在疾病發生的早期階段，機體以免疫損傷和缺血缺氧損傷為主，大量炎癥介質釋放，引起機體的“炎癥風暴”和內毒素血癥。因此，筆者認為應將人工肝治療的“窗口”前移，即在肝衰竭重癥化傾向階段，積極應用以DPMAS為基礎的組合型NBAL治療模式，糾正促炎因子和抑炎因子的失衡，阻止病情的進展，改善患者的臨床轉歸。目前，對于人工肝治療的最佳時機和治療獲益人群暫不明確，未來值得進一步研究來甄選出人工肝治療的獲益的“優勢人群”。

5 小結與展望

隨著ALSS的不斷發展與創新，已成為救治肝衰竭患者的有效方法，組合型NBAL治療模式更是人工肝研究的熱點和未來發展趨勢。盡管組合型NBAL在國內已取得很大的進展，但仍存在著以下問題：(1)NBAL治療肝衰竭患者的短期生存率和遠期生存率問題尚不明確。現有的研究多是單中心、回顧性隊列研究，缺乏高證據級別的大型隨機對照臨床研究；其次對于對照組的選擇上仍存在爭議，是PE治療組還是內科治療組更優？(2)人工肝的個體化治療應基于規范化治療。我國人工肝治療的現狀表現為治療方案參差不齊，在人工肝治療的模式、治療的頻率、療程以及治療開始和停止的時機上不盡相同。如何從“個體化”治療出發，發展建立一套系統化、規范化的診療體系？綜上，NBAL治療的發展是機遇與挑戰并存的，期待開展更多的高質量大型隨機對照臨床研究及基礎研究，為臨床醫師提供更優化的治療決策，為患者帶來更多的臨床獲益。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王璐負責課題設計，資料分析，撰寫論文；許文雄參與修改論文；彭亮負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。