肝內竇后性非肝硬化性門靜脈高壓癥的研究進展

陳慧婷， 周永健

1 廣州市第一人民醫院 消化內科，廣州 510180； 2 廣州消化疾病中心，廣州 510180；3 華南理工大學附屬第二醫院 消化內科， 廣州 510180

門靜脈高壓是由各種原因引起門靜脈血液循環障礙而導致門靜脈系統壓力升高的一組臨床癥候群。臨床上通常以肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient, HVPG)對門靜脈高壓進行評估。HVPG>5 mmHg 定義為門靜脈高壓，HVPG≥10 mmHg與腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張以及肝腎綜合征等失代償期慢性肝病的常見并發癥有關，因而臨床上HVPG≥10 mmHg被稱為“臨床顯著門靜脈高壓癥[1]。門靜脈高壓最常見的原因是肝硬化，但也見于無肝硬化時，稱為“非肝硬化性門靜脈高壓”。非肝硬化性門靜脈高壓相關疾病可根據累及部位(肝前、肝內或肝后)分類。肝內病因可進一步細分為竇前性、竇性和竇后性。肝后及竇后性病因主要包括：(1)肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS)；(2)布加綜合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)；(3)肝靜脈硬化(如由慢性放射性損傷、維生素A過多癥等導致)；(4)脂肪肉芽腫；(5)原發性血管惡性腫瘤(如上皮樣血管內皮瘤、血管肉瘤)；(6)肉芽腫性靜脈炎(如由結節病、分枝桿菌感染導致)；(7)心臟病(如縮窄性心包炎)。本文將總結肝后及竇后性門靜脈高壓的特點，并詳細討論BCS和SOS這兩種竇后性門靜脈高壓相關疾病。

1 布加綜合征(BCS)

BCS為肝靜脈和/或其開口以上的下腔靜脈阻塞導致門靜脈和/或下腔靜脈高壓臨床癥候群，屬于肝后性門靜脈高壓癥。原發性BCS以靜脈內梗阻為主要病變，超過80%的BCS患者罹患一種或以上以高凝狀態為特征基礎疾病，如陣發性血紅蛋白尿、抗磷脂綜合征、蛋白S缺乏癥等[2]。繼發性BCS則是起源于靜脈之外的病變(如惡性腫瘤)侵犯和/或壓迫肝靜脈和/或下腔靜脈所致。BCS可根據疾病持續時間和嚴重程度分為急性(暴發性)BCS伴急性肝衰竭、急性BCS不伴肝衰竭、亞急性BCS和慢性BCS。研究[3]表明在非亞洲國家，BCS在女性中更常見，通常在20～30歲發病，但也可見于兒童或較年長成人。而在亞洲，男性BCS略多，中位發病年齡為45歲。

急性BCS不伴肝衰竭患者可能出現腹痛、腹脹、肝腫大及胃腸道出血等表現。其他癥狀如下肢水腫、黃疸、發熱和/或肝性腦病則比較少見。大約5%的患者發生急性(暴發性)BCS伴急性肝衰竭，其特征為急性肝損傷伴轉氨酶升高、黃疸、肝性腦病，以及凝血酶原時間/INR升高；肝性腦病發生于出現黃疸后8周內。急性肝衰竭或急性(非暴發性)肝病患者還未形成靜脈側支循環，而在亞急性和慢性肝病患者中可見靜脈側支循環。

亞急性或慢性BCS患者在疾病進展前可能無癥狀或僅有輕微癥狀，可出現中上腹部或右上腹不適感；也可出現腹水和下肢水腫，腹前壁可見靜脈側支循環，因為肝靜脈的慢性堵塞可能與肝尾狀葉肥大有關，肥大的尾狀葉最終引起下腔靜脈肝內段受壓，從而導致進一步的肝臟血液流出受阻和門靜脈高壓。

慢性BCS患者，一旦發生肝硬化，就會出現相關癥狀和體征，如蜘蛛痣和肝掌，還可出現如腹水(可能為大量腹水)和食管靜脈曲張等門靜脈高壓表現，肝腫大和腹痛也常見，但腦病不常見。亞急性和慢性BCS可有血清轉氨酶、堿性磷酸酶和血清膽紅素正?；蜉p至中度升高，低白蛋白血癥，罕見高膽紅素血癥情況。

BCS主要通過彩色多普勒超聲診斷，可同時評估脾靜脈門靜脈的血流情況，以除外門靜脈或脾靜脈血栓，其敏感度和特異度在85%～90%[4]。肝靜脈流出道梗阻較特異性的表現包括：(1)無法顯示主肝靜脈與下腔靜脈的連接處；(2)肝靜脈壁增厚、不規則、狹窄或擴張；(3)肝靜脈出口附近呈蜘蛛網狀，且該區域無正常肝靜脈；(4)取代了正常靜脈的強回聲線；(5)多普勒超聲影像上可見異常的血流模式，包括：無血流信號或有逆流或湍流的較大肝靜脈分支;大的肝內或被膜下側支循環與肝靜脈或者膈靜脈/肋間靜脈有持續的血流溝通;肝波波形平坦或無波動。超聲檢查的非特異性表現包括肝腫大、脾腫大、腹水、腹內側支循環形成、尾狀葉肥大、其他肝葉萎縮以及下腔靜脈受壓或狹窄[3]。也可采用CT或MRI來診斷，CT或MRI可用于超聲檢查結果不明確但高度懷疑的患者，其影像學主要表現為：(1)3條主肝靜脈充盈延遲或無充盈(通常在快速給予靜脈造影劑后40～60 s內可見)；(2)肝臟呈斑片狀“蚤咬樣”外觀；(3)造影劑從尾狀葉快速清除；(4)下腔靜脈狹窄和/或造影劑不顯影[5]。MRI成為非侵入性檢查診斷的首選，其敏感度和特異度均>90%[6]。若無創檢查不能診斷，但臨床上仍強烈懷疑BCS時，應進行靜脈造影，且肝靜脈造影是診斷BCS的金標準，還可用于驗證診斷以及計劃治療措施。診斷BCS很少需要進行肝活檢，在以下情況可以行肝活檢：(1)診斷不明確(考慮到現有多種影像學檢查可用，這種情況很罕見)；(2)在特定的亞急性BCS患者中，當無創檢查未發現明確肝硬化，但出現顯著的纖維化或重度中央區淤血表現，需經頸靜脈肝內分流術或外科門體分流術行肝穿刺活檢[7]。

BCS的治療方法取決于患者的臨床及解剖學特征，以及當地醫療水平。治療目的在于防止血凝塊蔓延，血栓靜脈再通，對淤血肝臟減壓，防治并發癥。如不治療，預后較差，3年生存率約為10%；經治療患者的5年生存率約為75%[8]。

首先應盡可能糾正易導致BCS的基礎疾病。有門靜脈高壓并發癥，應予治療，且診斷時即開始抗凝治療，但要考慮抗凝風險，尤其是有出血并發癥或靜脈曲張的患者應先行上消化道內鏡檢查以篩查靜脈曲張?？蛇x用低分子量肝素進行初始治療，同時口服維生素K拮抗劑(如華法林)，INR達到2～3后，停用低分子量肝素。目前已上市的口服抗凝藥如利伐沙班、阿哌沙班等，主要抑制凝血通路中的單一凝血因子，特別是凝血因子Xa和Ⅱa，起效快、半衰期短、生物利用度高，受飲食、藥物和體質量等影響小，口服給藥依從性高，無需反復監測INR，出現大出血等并發癥少見，也可以使用[9]。除非存在主要禁忌證，出現并發癥，或梗阻是由已糾正的解剖學異常所致，否則繼續予以抗凝治療。對于存在局灶性血凝塊且血凝塊形成時間不足3～4周的急性BCS患者建議溶栓治療[10]。而肝內腔靜脈和肝靜脈受累的廣泛性血凝塊患者以及血凝塊形成時間不明的患者應避免使用溶栓治療。對于不適合溶栓治療的有癥狀急性或亞急性BCS患者，可行血管成形術和支架置入，而非單純抗凝治療[11]。急性或亞急性BCS患者如經其他治療未見緩解，可采用經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)、外科分流術和肝移植。發生肝硬化并發癥的患者也可采用TIPS和肝移植。TIPS后5年存活率在56.1%～88%，而肝移植后10年生存率可達到69%～84%[12]。

2 肝竇阻塞綜合征(SOS)

SOS既往稱為肝小靜脈閉塞病, 是各種病因引起肝血竇小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞壞死、脫落，導致肝內微血栓，進而造成肝內淤血、肝損傷以及竇后性門靜脈高壓為主要臨床表現的肝臟血管性疾病。

目前認為與SOS有關的病因包括以下幾種。(1)植物毒素：尤其是吡咯類生物堿，如菊科的土三七、千里光，豆科的豬屎豆，紫草科的天芥菜等；(2)器官移植：術前肝功能異常、放/化療預處理為其危險因素；(3)化療藥物：如環磷酰胺、馬法蘭等；(4)其他原因：如注射毒品、服用避孕藥等。我國SOS主要是由服用含有吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid，PA)的中草藥引起，以服用“土三七”者居多，其比例可高達50.0%～88.6%。

2.1 PA相關SOS 我國《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年,南京)》[13]指出，PA-SOS的臨床表現主要包括腹部腫脹和伴有出血性小葉中心壞死的腹痛的急性表現；復發性腹水、脾腫大和肝腫大的亞急性表現；與小葉中心區域廣泛纖維化有關而與其他原因導致的肝硬化無法區分的慢性病變，其組織學檢查結果為以靜脈為中心的肝硬化。

同時專家共識提出了用于診斷的“南京標準”[13]，主要包括：有明確服用含PA植物用藥史，且符合以下3項或通過病理確診，同時排除其他已知病因所致肝損傷。(1)腹脹和/或肝區疼痛、肝腫大和腹水。(2)血清TBil升高或其他肝功能異常。(3)典型的增強CT或MRI表現：①靜脈期和平衡期肝實質呈特征性“地圖樣”“花斑樣”不均勻強化；②三條肝靜脈周圍肝實質強化程度較高，可呈現為特征性“三葉草征”，肝靜脈本身纖細或顯示不清，下腔靜脈肝段由于腫大肝臟擠壓受壓變細。MRI表現與CT類似，平掃可見三支肝靜脈纖細或顯示不清， T2 加權成像表現為片狀高信號，呈“云絮狀”，動態增強掃描也可見特征性動靜脈期不均勻強化，呈“花斑”狀，延遲期強化更明顯。病理確診需要有以下幾種典型病理表現：肝腺泡Ⅲ區肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血。

誤食后，PA到達肝臟，在細胞色素p450酶(主要通過CYP3A)的催化下形成吡咯樣衍生物，與肝細胞中DNA/RNA等大分子結合后影響蛋白質合成、抑制細胞分裂，進而造成嚴重損傷。肝臟腺泡Ⅲ區富含CYP3A，但谷胱甘肽相對缺乏，因此PA-SOS主要以該區病變為主[14]。

PA-SOS的治療首先要停止服用含PA植物，盡早給予對癥支持治療，包括護肝、加強營養支持、補充蛋白質、維生素，改善微循環等。我國指南[13]提出，對于急性期/亞急性期患者，應盡早開始抗凝治療，首選低分子量肝素，也可序貫口服華法林。內科治療效果不佳者可考慮經頸靜脈途徑肝內支架門體分流術和肝移植。糖皮質激素、丹參酮、前列腺素E1的療效尚不確定。去纖苷可用于治療重度造血干細胞移植(matopoietic stem cell transplantation，HSCT)相關SOS[15]，目前去纖苷在我國尚未上市，國外很少報道，故其對PA-SOS的療效需在未來的臨床應用中積累。

2.2 HSCT相關SOS 在行HSCT后，多達15%以上的成年人會發生HSCT-SOS。其發生率隨患者群體、移植的各個方面、移植前的治療和易感風險因素而變化[16]。目前報告的發病率有較大差異，因為診斷標準不斷變化，識別和記錄的水平也不同。

HSCT-SOS的臨床表現與PA-SOS相似，包括腹脹、肝區疼痛、食欲減退、乏力、腹水、黃疸、肝腫大等。2022年，歐洲血液與骨髓移植協會對HSCT-SOS的嚴重程度分度進行了更新(表1)[17]。同時，研究表明輕度(約8%)病程呈自限性，無需特殊治療便可恢復；中度(約64%)經積極治療尚能恢復；重度(約28%)因病情進展常導致患者死亡，或治療100 d后仍無好轉[17]。

表1 HSCT-SOS嚴重程度分級

目前國際上有3種HSCT-SOS常用的診斷標準即EBMT成人診斷標準、改良Seattle標準和Baltimore標準(表2)，其中后2種標準強調了高膽紅素血癥。近期研究[17]表明，膽紅素水平低于2 mg/dL的成人患者中，仍有15%的人診斷為SOS/肝小靜脈閉塞癥(VOD)。因此上述標準因靈敏度和特異度存在缺陷，診斷時還需要考慮其他因素,例如綜合影像學檢查,進一步血清學檢測等。

表2 HSCT-SOS臨床診斷標準

引起HSCT-SOS的直接原因是造血干細胞移植前預處理，包括使用高劑量化療藥物及全身放療。此外，患者年齡、性別、移植前的疾病及狀況、移植類型、移植次數、巨細胞病毒感染等也是疾病發生的危險因素[18]。

研究證明了熊去氧膽酸(UDCA)在預防VOD/SOS中有作用。Kim等[19]對六項研究的一項系統回顧表明，預防性使用UDCA顯著減少了接受異體移植患者發生VOD/SOS(RR=0.34，95%CI：0.17～0.66)。但最近發表的數據顯示，VOD/SOS的發生率在UDCA組和無UDCA組之間沒有差異，目前建議從調理開始到造血干細胞移植后第90天內使用UDCA，因為它能顯著降低患者出現高血清膽紅素水平、嚴重急性移植物抗宿主病，腸道移植物抗宿主病，從而使非復發病死率明顯降低，并且延長生存期[20-21]。

去纖苷具有抗缺血、抗炎、抗血栓、溶解血栓的活性以及保護小血管內皮、抑制纖維蛋白沉積的作用，獲美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療中、重度HSCT-SOS ，同時也是預防HSCT-SOS的有效藥物。也有研究[22]認為診斷HSCT-SOS后，應盡早地使用去纖苷，劑量為6.25 mg/kg體質量靜脈注射，4次/d，并較長時間地治療(用至癥狀體征消失，美國最多60 d)，可獲得較好的治療效果。

激素的使用存在爭議，大劑量使用或對HSCT-SOS的治療有一定療效，但需要注意感染風險。歐洲血液和骨髓移植小組指南建議在考慮感染風險的前提下，酌情使用甲基強的松龍治療VOD/SOS。但需要更多地前瞻性研究證實[21,23]。

一些小樣本研究采用諸如N-乙酰半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ、肝素、甲基強的松龍、組織型纖溶酶原激活劑和前列腺素E1等治療HSCT-SOS。因出血風險大、療效較差，不推薦使用組織型纖溶酶原激活劑。隨機對照試驗[23]結果證實，在使用N-乙酰半胱氨酸治療異體造血干細胞移植后早期肝臟毒性HSCT-SOS的前瞻性隨機研究中是無效的。也未推薦應用肝素進行治療。

隨著對內皮細胞功能的深入探索，對竇道阻塞綜合征病理的研究日漸深入。目前內皮損傷的生物標志物，如Von Willebrand因子、血栓調節蛋白、E-選擇素和可溶性細胞間黏附分子-1，可預測接受西羅莫司的患者發生竇道阻塞綜合征的風險，但這一發現在其他造血干細胞移植受者中還不普遍。同時內皮細胞激活的具體機制和由此產生的后遺癥，包括導致竇道阻塞綜合征和多器官功能障礙綜合征的血管通透性改變，仍有很多未知數。內皮細胞激活與肝臟炎癥、肝細胞壞死和纖維化，以及肝衰竭、肝腎綜合征、多器官功能障礙綜合征等關系也需要進一步探究。目前內皮細胞和炎癥的生物標志物，以及遺傳易感因素，超聲剪切波彈性成像等診斷成像技術的進步，將有利于闡明診斷、預防、嚴重程度分級和制定治療策略。

2.3 其他可能引起SOS的高危因素 與SOS有關的其他因素還有肝移植，其他毒物如黃曲霉素、砷、二甲基亞硝胺等，肝區放療，維生素A過量，家族性免疫缺陷綜合征，酒精性肝病、雌激素等。

綜上所述，不同類型的SOS病因各異，臨床表現類似，但其發病機制、診斷和治療存在一定差異。在針對SOS病因治療的同時，支持性治療是必不可少的。潛在的肝臟毒性藥物應在評估其風險/效益比后使用；密切監測腎功能和肺部癥狀和體征；謹慎地管理液體和鈉的平衡，慎重使用利尿劑，這些都有助于減少SOS發生。嚴重的SOS療效欠佳時，應考慮行經頸靜脈肝內膽管支架分流術和肝移植。同時疾病早期階段應考慮與重癥監護專家和肝病專家溝通[23]。總之，更好地定義VOD/SOS的風險因素，發現可與臨床診斷標準一起使用的非侵入性影像技術和生物標志物，將更好促進早期和準確的診斷，制定治療策略。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳慧婷負責收集及分析資料、撰寫論文；周永健負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。