擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療應重視ALT正常、年齡≤30歲的HBeAg陰性慢性HBV感染者

劉燕娜， 李明蔚， 王雷婕， 趙 鴻， 黨雙鎖， 陳香梅， 趙景民， 魯鳳民,6

1 北京大學 基礎醫學院 病原生物學系暨感染病研究中心， 北京 100191； 2 鄭州大學 公共衛生學院流行病學教研室，鄭州 450001； 3 北京大學第一醫院 感染疾病科， 北京 100034； 4 西安交通大學第二附屬醫院 感染科， 西安 710004；5 中國人民解放軍總醫院第五醫學中心 病理科， 北京 100039； 6 北京大學人民醫院，北京大學肝病研究所，丙型肝炎和肝病免疫治療北京市重點實驗室， 北京 100044

2022年2月，由中華醫學會肝病學分會發布的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[1](以下簡稱為《專家意見》)總結了目前對擴大慢性乙型肝炎患者抗病毒治療適應證的臨床研究證據，并針對國內未合并肝硬化與肝癌的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的推薦意見進行了更新和補充。《專家意見》推薦“血清HBV DNA陽性，無論ALT高低，只要符合年齡>30歲，建議抗病毒治療”。莊輝教授[2]近期也提出了“ALT正常、HBeAg陽性慢性HBV感染患者，如年齡>30歲，或有肝細胞癌(HCC)或肝硬化家族史，可考慮治療；ALT正常、HBV DNA≥2000 IU/mL、HBeAg陰性慢性HBV感染患者，如年齡>30歲，或有HCC或肝硬化家族史，可考慮治療”的觀點。歐洲肝病學會[3]和我國最新的慢性乙型肝炎診療指南[4]均將>30歲作為慢性HBV感染者啟動抗病毒治療的參考條件之一。

為了對上述推薦意見和觀點進行驗證，筆者在一個單中心回顧性隊列中，以30歲為界值，并將國內外主流指南共同推薦的“存在中度及以上肝損傷為啟動抗病毒治療的病理指證”作為標準進行分析。由于我國普及乙型肝炎疫苗接種后HBeAg陰性慢性乙型肝炎呈逐年遞增趨勢，至2006年全國HBV感染流行病學調查時，慢性HBV感染及乙型肝炎患者中HBeAg陰性的占比已達66.7%[5]。因此，本研究將重點著眼于HBeAg陰性慢性HBV感染者，以期提供更多臨床證據，完善《專家意見》。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2014年1月—2021年10月于中國人民解放軍總醫院第五醫學中心接受肝穿刺活組織病理檢查且ALT正常的成人慢性HBV感染者。納入標準：(1)年齡≥18歲，性別不限；(2)HBsAg和/或HBV DNA陽性6個月以上；(3)接受肝組織學檢查，且有明確病理診斷；(4)肝組織學檢查同期ALT正常(定義為ALT≤40 U/L)。排除標準：(1)合并其他肝炎病毒感染；(2)合并其他肝臟疾病，如酒精性或非酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝炎等；(3)疾病進展為肝硬化、肝癌、肝衰竭等；(4)6個月內服用過抗病毒藥物或應用干擾素；(5)1個月內服用過保肝降酶藥物或免疫調劑藥物；(6)妊娠或哺乳期婦女。

1.2 肝穿刺活組織病理檢查 所有入組者均在超聲引導下行肝穿刺活組織病理檢查，肝活檢組織樣本長度要求≥1.5 cm，至少在鏡下包括≥5個匯管區。肝活檢組織樣本采用4%甲醛固定，石蠟包埋后連續切片，厚度為4 μm，并行蘇木精-伊紅染色、網狀纖維和Masson三色染色。肝組織病理學診斷按照國內通用的2000年西安修訂的病毒性肝炎防治方案標準[6](纖維化程度分期S0～S4，炎癥分級為G0～G4)，由2位病理學專家進行評估。顯著肝損傷定義為經病理診斷存在中度以上肝臟炎癥(≥G2)和/或中度及以上肝纖維化(≥S2)。

1.3 肝纖維化無創診斷指標 參照我國2018年《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識》[7]中的推薦意見[肝硬度值(LSM)≥9.0 kPa考慮進展期肝纖維化]和既往研究結論(FIB-4≥3.25診斷為進展期肝纖維化)，將可通過無創指標提示存在明確肝損傷者剔除，僅納入無法決策者，結合肝組織活檢病理檢查結果分析不同年齡分組中符合抗病毒治療指征者占比。

2 結果

2.1 一般資料 共納入慢性HBV感染者290例，其中HBeAg陽性者121例(41.7%)，HBeAg陰性者169例(58.3%)。進一步按年齡分組，在HBeAg陽性中，≤30歲37例，>30歲84例；在HBeAg陰性感染者中，≤30歲24例，>30歲145例。4組比較，年齡、性別、ALT、AST、Alb、HBV DNA、HBsAg組間比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)。其他一般資料見表1。

表1 HBeAg陽性與陰性慢性HBV感染者一般資料比較

2.2 不同年齡分組中符合抗病毒治療指征者占比 在不考慮HBeAg狀態時，>30歲和≤30歲組均有50%左右慢性HBV感染者存在中度及以上肝損傷(50.22% vs 47.54%，P=0.710)。按照HBeAg狀態進行亞組分析發現，在HBeAg陽性亞組中，>30歲與≤30歲者存在中度及以上肝損傷的差異無統計學意義(42.9% vs 37.8%，P=0.605)；≤30歲的HBeAg陰性亞組與>30歲的HBeAg陰性/陽性亞組存在中度及以上肝損傷的差異亦無統計學意義(62.5% vs 54.5%、62.5% vs 42.9%，P值分別為0.464、0.089)。

2.3 無創指標無法決策隊列中需抗病毒治療者占比 在無創指標無法決策的隊列中，105例慢性HBV感染者具有LSM數據，遂將其中LSM<9.0 kPa者和其余185例LSM數據缺失但FIB-4<3.25者納入分析。最終納入269例，其中HBeAg陽性者108例(42%)，HBeAg陰性者144例(58%)。結果顯示，≤30歲的HBeAg陰性亞組與>30歲的HBeAg陰性/陽性亞組存在中度及以上肝損傷的差異無統計學意義(59.1% vs 50.7%、59.1% vs 41.8%，P值分別為0.468、0.149)(表2)。

表2 無創指標無法決策抗病毒治療者肝損傷情況比較

3 討論

積極的抗病毒治療通過抑制病毒復制可顯著減緩慢性乙型肝炎患者的疾病進展，并降低肝硬化和HCC的發生風險。本研究通過單中心回顧性隊列，針對國內近期發布的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[1]中對于ALT正常的慢性HBV感染者啟動抗病毒治療的推薦意見進行了分析和驗證。本研究結果顯示，對于ALT正常但已發生HBeAg陰轉的慢性HBV感染者，即使年齡≤30歲，也應積極啟動抗病毒治療。

截至目前，在以肝組織病理活檢作為金標準判斷肝損傷情況的ALT正常成年慢性HBV感染者隊列中分析不同年齡和HBeAg狀態亞組中存在中重肝損傷的研究很少。一項來自國內的回顧性單中心研究[9]納入300例ALT≤2倍正常值上限的慢性HBV感染者，結果表明，在HBeAg陰性且≤30歲亞組中，18.2%存在中度及以上肝臟炎癥(G2～4)，45.5%有顯著及以上肝纖維化(S2～4)；而在HBeAg陽性且≤30歲亞組中，上述比例分別降至3.1%和16.7%。盡管該研究并未對ALT<1倍正常值上限者開展亞組分析，但也提示HBeAg陰性慢性HBV感染者的肝損傷發生早于同年齡層的HBeAg陽性者。慢性HBV感染的疾病進程是長期的病毒與宿主免疫博弈過程，HBeAg陰轉或血清學轉換提示宿主免疫對HBV復制的控制。本研究中，≤30歲的HBeAg陰性者的HBV DNA水平低于其他3組(P<0.001)。在年齡上，HBeAg陰性組的中位年齡顯著高于HBeAg陽性組(42歲 vs 35歲，P<0.001)；在>30歲亞組中，HBeAg陽性者中位年齡大于陰性者(39歲 vs 43歲，P=0.001)，符合預期；而在≤30歲亞組中，HBeAg陽性/陰性者中位年齡相近，提示該組更早進入了免疫清除期，加速了HBeAg的消失。上述現象說明，在宿主免疫清除感染肝細胞以控制HBV復制的過程中，更強的抗HBV免疫應答不僅加速了HBeAg的陰轉和血清學轉換，也帶來了活躍的炎癥反應和更多的肝組織炎癥損傷。考慮到肝臟炎癥活動度所致肝損傷及再生過程中的丟失(稀釋)HBV cccDNA及新生肝細胞對再感染一定的抵抗作用有利于更好的抗病毒應答[10]，未來或許應推薦對≤30歲但已經發生HBeAg陰轉者開展抗病毒治療。

筆者建議對于HBeAg陰轉者積極抗病毒治療的另一個原因是其中的非活動性HBsAg攜帶狀態者仍具有較高的疾病進展風險。據報道[11-13]，14%～24%的非活動性HBsAg攜帶狀態者進展為HBeAg陰性慢性乙型肝炎，而近20%逆轉為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。我國臺灣地區的隊列研究[14-15]顯示，非活動性HBsAg攜帶狀態者25年累積肝硬化發生率高達15%；隨訪13.1年，這類人群HCC和肝病相關死亡風險分別是健康人群的4.6倍和2.1倍。因此，對于《專家意見》中可能未覆蓋到的<30歲的HBeAg陰性的HBV感染者，臨床醫生在作出是否啟動抗病毒治療的決策時，應給予關注。

本研究存在單中心、小樣本的局限，上述建議是否成立需要更多的臨床證據。且由于患者來源于三甲醫院而非社區，可能存在入組患者本身的偏倚，因此該隊列中重度及以上肝損傷的比例可能比自然人群偏高。但由于肝活檢有限的可及性，具有肝穿病理結果且來自社區人群的未經治療、ALT正常的慢性乙型肝炎患者隊列研究很少，尚無來自國內的研究。一項美國研究[16]從社區中納入未經治療且有肝穿病理結果的慢性HBV感染者，在ALT正常的亞組(n=57)中，≤35歲、36～50、>50歲的患者存在中重度肝損傷的比例分別為0、22%、45%(P=0.033)，該結果與本研究隊列數據存在很大的差異，提示對于不同來源(如社區醫院、三甲醫院)的患者，在疾病嚴重程度上可能存在較大差異。在實際臨床應用中，應結合患者來源和其他臨床資料(包括年齡和HBeAg狀態等)，對是否啟動抗病毒治療作出綜合判斷。

綜上所述，筆者基于前期隊列的分析結果，對《專家意見》中針對慢性HBV感染者啟動抗病毒治療的流程進行了歸納。同時，依據擴大治療的專家意見精神，建議對HBeAg陰性且≤30歲的慢性HBV感染者更積極地開展抗病毒治療，總結抗病毒治療啟動線路圖如圖1所示，以期以進一步提高個體化抗病毒治療的精準性。

注：在參考文獻[1]基礎上補充修訂。虛線表示筆者新增部分。本流

倫理學聲明：本研究方案于2022年1月27日經由解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會審批，批號：KY-2022-1-4-1。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：魯鳳民、趙景民負責課題設計與指導；李明蔚、王雷婕負責收集數據與分析數據；趙鴻、黨雙鎖、陳香梅對數據結果進行總結、解讀；劉燕娜、魯鳳民、陳香梅負責擬定寫作思路并起草文稿；所有作者均對文章關鍵內容做出修訂并最后定稿。