合并脂肪肝對急性胰腺炎嚴重程度的影響

張 苗， 張利榮， 羅 琳， 陳 強

內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院 影像科， 內蒙古 包頭 014010

全世界急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的年發病率為13/10萬～45/10萬，并且在大多數發達國家中以每年1.3%～4.0%的速度增長，5%～10%的AP病例可進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1]。有研究[2]顯示AP的嚴重程度與其預后密切相關，SAP預后較差，可引起全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征、腹膜后感染等，病死率高達30%。盡管在過去的幾十年里，SAP的重癥監護治療有所改善，但其病死率并沒有顯著下降[3]。此外，雖然AP局部并發癥的發病率有逐年下降的趨勢，但伴有局部并發癥的SAP的病死率并沒有下降[4]。因此，早期診斷和準確預測AP的嚴重程度具有重要的臨床意義。Balthazar等[5]在1985年首次提出了針對AP的影像學評分系統，隨后又提出了采用10分制的CT嚴重程度指數(computed tomography severity index, CTSI)來評價AP的嚴重程度，目前CTSI已廣泛應用于臨床實踐。AP患者常伴發脂肪肝，這可能是因為這兩種疾病有共同的致病因素，如Ⅱ型糖尿病、高脂血癥、肥胖和代謝綜合征。近些年的一項研究[6]顯示AP患者入院時若存在代謝綜合征發生SAP的風險較高，同時也意味著較高的病死率，因此，合并脂肪肝的AP患者可能預示著更高的SAP患病風險。本研究旨在探討合并脂肪肝AP患者的臨床特征，影響AP嚴重程度的可能相關因素以及可能用于AP嚴重程度判斷的臨床指標，為臨床AP的病情監測和重癥風險評估提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2020年5月在本院診斷為AP的住院患者。脂肪肝的診斷標準參考中華醫學會肝病學分會脂肪肝判定標準[7]：CT平掃表現為肝/脾CT比值≤1。納入標準：(1)臨床診斷為AP；(2)病例臨床及檢驗資料完整；(3)入院后72 h內進行腹部增強CT檢查。排除標準：(1)既往有AP病史者，包括非首次發作AP、慢性胰腺炎；(2)既往有長期大量飲酒史者；(3)既往脾切除或先天性無脾者；(4)CT造影劑過敏者。根據AP患者是否存在脂肪肝分為AP合并脂肪肝組(FLAP)和非合并脂肪肝組(NFLAP)。

1.2 資料收集 一般資料：年齡、性別、BMI、生命體征及住院天數；實驗室檢查指標：患者入院第1天的血淀粉酶、血脂肪酶、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST、TBil、肌酐(Cr)、乳酸脫氫酶(LDH)、白細胞(WBC)計數、中性粒細胞百分數(NEUT%)、空腹血糖、尿糖、尿淀粉酶以及患者發病伊始第1、2、3天的C-反應蛋白(CRP)水平和患者住院期間的CRP最高值(分別標記為CRPd1、CRPd2、CRPd3和CRPmax)。

1.3 診斷標準

1.3.1 AP臨床診斷標準[8]當患者出現以下3項表現中的2項時即可診斷為AP：(1)持續且典型的上腹部疼痛并向后背部放射；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶超過正常值上限的3倍；(3)AP的特征性影像表現。

1.3.2 AP嚴重程度分級標準 采用CTSI評價AP的嚴重程度。該指數包含胰腺炎癥評分和胰腺壞死評分。胰腺炎癥評分：胰腺正常，0分；胰腺局限性或彌漫性腫大，1分；胰周炎性改變，2分；胰腺單發性積液區，3分；胰腺或胰周有2個或以上積液區，4分。胰腺壞死評分：無壞死，0分；壞死范圍≤30%，2分；壞死范圍≤50%，4分；壞死范圍>50%，6分。CTSI=胰腺炎癥評分+胰腺壞死評分，按照總分將AP分為三度：輕度，0～3分；中度，4～6分；重度，7～10分。

1.3.3 脂肪肝分級標準 依據中華醫學會肝病學分會脂肪肝判定標準[7]，定義肝/脾比值為0.7～1為輕度脂肪肝，肝/脾比值為0.5～0.7為中度脂肪肝，肝/脾比值<0.5為重度脂肪肝。

2 結果

2.1 一般資料 共納入328例AP患者，平均(49.4±15.3)歲，其中男213例，女115例，男女比例為1.85∶1。AP主要的病因為高脂血癥(138例，42.1%)，其次為膽石癥(129例，39.3%)，其他病因所致AP有36例(11.0%)，25例(7.6%)與飲酒相關。

2.2 FLAP與NFLAP患者的臨床特征比較

2.2.1 一般情況比較 在328例納入研究的AP患者中，FLAP患者133例(40.55%)，NFLAP患者195例(59.45%)。FLAP的平均年齡顯著低于NFLAP[(41.32±11.43) 歲vs (54.83±15.21)歲,t=8.704,P<0.001]。FLAP的男性比例顯著高于NFLAP(78.95% vs 55.38%,χ2=19.281,P<0.001)。FLAP的BMI顯著高于NFLAP[(28.36±5.12) kg/m2vs (25.74±4.32)kg/m2,t=-3.289,P<0.001)]。FLAP中位住院時間顯著短于NFLAP[13( 9～18 ) d vs 15(11～22) d,Z=-2.743,P<0.01]。兩組各有1例患者死亡，兩組的病死率無顯著差異(P>0.05)。

2.2.2 病因比較 FLAP最常見的病因為高脂血癥，占84.2%，其次為膽石癥(6.8%)；而NFLAP最常見的病因為膽石癥，占61.5%，其次為其他病因包括腫瘤誘發、術后及不明原因(16.4%)。兩組在高脂血癥、膽石癥和其他病因方面差異均有統計學意義(P值均<0.001)(表1)。

表1 FLAP與NFLAP病因比較

2.2.3 合并既往慢性病比較 在全部AP患者中，55.79%的患者存在既往慢性病。其中，FLAP合并既往慢性病者比例顯著高于NFLAP(P<0.001)。FLAP伴有糖尿病及高脂血癥的比例，均顯著高于NFLAP(P值均<0.05)，而合并高血壓及心腦血管疾病者的比例在兩組間并無顯著差異(P值均>0.05)(表2)。

表2 FLAP與NFLAP合并慢性病比較

2.2.4 實驗室檢查指標比較 FLAP的TG、TC、空腹血糖以及患者入院前兩天的CRP水平(CRPd1和CRPd2)均顯著高于NFLAP(P值均<0.05)。FLAP的血淀粉酶、血脂肪酶、HDL、ALT、AST、TBil水平顯著低于NFLAP(P值均<0.05)(表3)。

表3 FLAP與NFLAP實驗室檢查指標比較

2.3 脂肪肝與AP嚴重程度的相關性分析 根據CTSI分級，在FLAP中，中重度AP患者占59.4%(79/133)；而在NFLAP中，中重度AP占41.0%(80/195)，FLAP中重度AP患者比例顯著高于NFLAP(χ2=10.686，P<0.01)。然而，在FLAP中，并未發現脂肪肝嚴重程度分級與AP嚴重程度分級之間的Spearman等級相關關系(r=-0.017,P=0.845)，也未發現肝脾比值與胰腺炎CTSI得分之間的Pearson線性相關關系(r=0.059,P=0.497)。

2.4 AP嚴重程度影響因素分析 多因素logistic回歸分析顯示：年齡是影響AP嚴重程度的危險因素，低齡者(<50歲)具有更高的中重度AP患病風險(P<0.01)。此外，既往患有高血壓、高脂血癥者以及由高脂血癥引發AP者均具有較高的中重度AP患病風險(P值均<0.05)(表4)。

表4 AP嚴重程度影響因素的logistic回歸分析

2.5 中重度AP風險預測指標分析 通過對中重度及輕度AP患者臨床和實驗室指標的比較發現：臨床指標中，AP患者伴有呼吸增快、發熱以及脂肪肝者具有更高的中重度AP患病風險(P值均<0.05)；實驗室指標中，NEUT%、WBC計數、LDH、血糖水平升高及尿糖陽性者具有更高的中重度AP患病風險，而當患者第2、3天CRP水平極度增高(標準值上限的10倍以上)時，也具有較高的中重度AP患病風險(P值均<0.05)(表5)。

表5 中重度AP風險預測指標分析

3 討論

AP的最常見病因是膽石癥，但AP的第二大病因在全世界范圍內有很大差異，西方為酒精性，而高脂血癥已成為我國AP的第二常見病因[9-10]。然而，最近Wu等[11]研究結果顯示高脂血癥已成為我國揚州地區AP發病最常見的病因，與本研究結果相似，高脂血癥是本次研究對象的最常見病因，一方面可能與世界范圍內高脂血癥的發病率呈逐年上升趨勢有關[12-13]，另一方面可能與本次調查地區身處我國北疆，人群通常有高脂飲食的習慣有關。從患者的一般資料和病因來看，FLAP患者存在男性偏多、發病年齡較輕、BMI較高、以高脂血癥為主要病因、且住院時間較短等特點，這與嚴永峰等[14]的研究結果一致。這些結果產生的原因是相互聯系的，目前我國中青年人喜好高脂飲食、暴飲暴食，生活壓力過大且缺乏運動，從而導致更多的年輕人加入到肥胖人群行列。有研究[10,15]顯示近年來高脂血癥及FLAP患者的發病率呈逐年上升和年輕化的趨勢。由于高脂血癥和肥胖是脂肪肝發生的主要原因[16-17]，因此不難理解FLAP患者存在發病年齡較輕，BMI較高，且高脂血癥為主要的AP病因的特點。國內外的其他研究[18-20]顯示，FLAP患者的男性占比較高，且FLAP患者的發病年齡呈年輕化趨勢。這些報道結果與本研究的結果相一致。從患者合并既往疾病來看，更高比例的FLAP患者伴有既往疾病，尤其是伴有糖尿病和高脂血癥。許多研究[21-24]認為脂肪肝與Ⅱ型糖尿病、肥胖和代謝綜合征關系密切，被認為是代謝綜合征在肝臟的表現，且有研究[25]證實脂肪肝的發生與代謝綜合征關系密切。因此，從理論上來講，FLAP患者所表現出的肥胖、脂肪肝和較高的糖尿病伴發率是高脂血癥的外在表現。從而不難理解FLAP患者實驗室檢查中反映血脂水平的TG、TC以及糖尿病的相關指標空腹血糖較NFLAP患者具有較高的水平。

從實驗室檢查指標來看，FLAP患者除上文提及的TG、TC、空腹血糖水平較高外，還表現為入院前兩天的CRP水平較高。CRP是臨床常用的炎癥指標，有研究[26]顯示CRP水平與AP患者的病情嚴重程度和預后密切相關，也有研究[27]認為血清CRP可作為潛在早期診斷AP嚴重程度的指標。

本研究顯示，AP伴有脂肪肝者具有更高的中重度AP患病風險。脂肪肝屬于肝臟代謝疾病，它的特征是肝臟脂肪過度堆積。有研究[28]表明當肝內脂肪沉積率達到肝總重量的5%以上即可發生脂肪肝。脂肪肝加重AP的作用機制尚不十分清楚，目前研究者們提出幾種潛在的過程理論機制，其中更具說服力的有以下兩種理論：第一種理論認為脂肪肝加重AP跟高脂血癥有關。脂肪肝常伴有高脂血癥，Tang等[29]的研究結果顯示高脂血癥可引起氧化應激、自由基聚集和/或腺泡壞死及微循環障礙，高脂血癥還可降低紅細胞速度，導致血紅蛋白在微循環的氧親和力下降，導致組織缺氧和氧自由基的增多，這可能是合并脂肪肝AP患者中SAP患病風險較高的原因；第二種理論則認為脂肪肝加重AP跟Kupffer細胞的激活有關。Kupffer細胞是網狀內皮系統最大的組成部分，占體內所有組織巨噬細胞的80%～90%，Baffy等[30]認為AP在脂肪肝的條件下，位于“前線”的Kupffer細胞釋放的炎性因子如TNFα、IL-2、IL-8及干擾素-c的能力明顯增強，從而加重AP的嚴重程度。此外，脂肪肝本身也是一種炎癥性疾病，它能夠促進慢性系統性炎癥的發生，這可能是AP惡化的另一個重要原因[11,31]。

本研究還顯示，FLAP患者中重度AP的發病率顯著高于NFLAP患者，這與國內外的大多研究報道[11,16,18,26,32-33]的結果相一致。然而，與Wu等[11]的研究結果不同的是，本研究并未發現脂肪肝嚴重程度與AP嚴重程度之間存在相關關系，可能與選取的研究對象存在地域上的差異有關。因此，就目前獲得的相關實驗數據來看，尚不能認為隨著AP患者脂肪肝程度的增高，其AP的程度有逐漸升高的趨勢。

為了進一步探索中重度AP發病的可能相關因素，本研究對可能導致中重度AP的因素進行了多因素logistic回歸分析。結果顯示：既往患有高血壓及高脂血癥者具有較高的中重度AP患病風險。此外，年齡也是影響AP嚴重程度的危險因素，低齡者(<50歲)具有更高的中重度AP患病風險。在本研究中，超過半數的AP患者有既往慢性病病史。有研究[34]顯示AP患者合并既往慢性病的數量可以作為器官衰竭及早期死亡的預測因素。高脂血癥現已證明是AP的獨立危險因素之一，高脂血癥在AP重癥化的過程中起到非常重要的作用。因此對于AP患者而言，降脂治療至關重要，降低TG水平可使機體AP炎癥反應減輕，胰腺損害降低，并且降低AP并發癥的發生率。

綜上所述，脂肪肝不僅是影響AP嚴重程度的危險因素，也是預測中重度AP發生的重要指標。臨床上在AP患者入院時應對合并脂肪肝的AP患者給予重視，早期給予干預，從而預防嚴重的局部及全身并發癥的發生。此外，定期體檢，盡早發現脂肪肝和高脂血癥并予以治療，在理論上來說可以減少中重度AP的發生。

倫理學聲明：本研究方案于2021年11月25日經由內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：20200011。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張利榮、張苗負責課題設計，資料分析，撰寫論文；羅琳、陳強參與修改論文；陳強負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。