美國心臟病學會科學年會發布多項心血管病診療循證醫學新證據

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

葛均波院士做報告

第71 屆美國心臟病學會科學年會（ACC2022）日前以線上線下相結合形式召開，包括中國學者在內完成的多項心血管病診療循證醫學研究成果， 在ACC2022 上隆重發布，這些成果對指導心血管病臨床診療實踐、提高療效、改善患者生存質量和降低死亡率具有重要意義。

再添RDN長期有效性與安全性數據

ACC2022 公布了 SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究預設分析結果。該研究是一項隨機、單盲、假手術對照試驗，在預設分析中研究人員旨在對比交感神經切除術（RDN）與假手術對照組，在長達36 個月隨訪期內的血壓變化、降壓藥物使用以及安全性。三年隨訪結果再次顯示了RDN 療法在服用1～3 種高血壓患者中的長期安全性及有效性， 術后隨訪24 個月及36 個月的結果均顯示，RDN 術后可達到24 小時持續降壓的效果；RDN 術后36 個月隨訪結果顯示24 小時平均收縮壓較基線降低18.7 mmHg 的令人鼓舞的效果，表明RDN 可有效降低心血管事件發生風險。 該研究為臨床醫師應用RDN 技術， 優化血壓控制不佳患者的治療策略提供了新的循證醫學證據。

中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院葛均波教授認為，自外科發現切斷腎動脈交感神經具有降壓作用以來，RDN 療法的發展在探索中前行， 近年來美敦力開展了SPYRAL HTN-ON MED Pilot、SPYRALHTN-OFF MED Pilot、Global Symplicity Registry（GSR）等一系列臨床研究，這些研究以積極的陽性隨訪結果， 為RDN 療法治療理念的正確性提供了充足的循證醫學證據。 ACC 2022 公布的SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究的一大特點是隨訪時間長，且入組的患者均為必須在明確判定為降壓藥物治療不佳后方可入組。 結果顯示， 在長達36 個月的隨訪期內，RDN 組患者的血壓尤其收縮壓較基線數值顯著降低，且未出現反彈情況；與此同時，假手術組患者的血壓雖然同樣出現了一定程度的下降， 但相比較之下RDN 組的降壓治療獲益仍高于假手術組，且達到了顯著統計學差異。SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究預設分析實際上再一次有力驗證了RDN 治療的正確性和臨床應用價值， 為RDN 療法今后的健康發展奠定了堅實的基礎。

葛均波院士強調，在未來臨床診療工作中， 首先要進一步明確RDN 治療給患者帶來的整體性影響，包括心血管事件風險的評估和患者的篩選等，從而最大限度地優化治療預后。 其次，應進一步明確消融效果的評價標準，以及如何才能進行更充分的消融，從而進一步優化治療方法， 將RDN 治療向標準化規范化的方向持續推進，并將這一技術推廣至眾多基層醫院。最后， 在明確RDN 療法的降壓效果后應開展相關臨床研究，以高血壓患者心力衰竭發生率、卒中發生率、心血管事件發生率等臨床醫師更為關注的臨床硬終點作為主要終點， 明確RDN 療法為患者帶來的臨床獲益。

中國醫科大學附屬第一醫院孫英賢教授認為，結合SPYRAL HTN-ON MED Pilot 研究的三年隨訪結果以及既往發布的相關研究和共識， 可以確定RDN 是治療高血壓的一個重要手段。對于我國廣大血壓控制不佳的患者而言，RDN 可以避免此類患者加用更多的降壓藥，減少藥物副作用，因此RDN 療法對服用幾種藥物的高血壓患者意義更大。 未來，針對RDN技術仍應進一步開展臨床研究，明確RDN 療法的具體優勢和適應人群， 優化手術方案及手術策略，最大程度地發揮RDN 療法的價值，為更多患者帶來更好的臨床預后。

心力衰竭管理指南十大要點值得關注

美國心臟病學會/美國心臟協會/美國心力衰竭協會（ACC/AHA/HFSA）在ACC2022 上，共同發布了更新后的2022 心力衰竭（HF）管理指南（以下簡稱“新指南”），該指南是國際編寫委員會26 名成員近兩年努力的結果。新指南仍沿用2005年ACC/AHA 心力衰竭指南所提出的4 個階段分類，但對其內涵進行了更新，A～D 階段分別對應“心力衰竭危險因素階段”“前心力衰竭階段”“癥狀性心力衰竭階段”“晚期心力衰竭階段”。 針對C階段和D 階段心力衰竭， 根據左室射血分數（LVEF） 進行了再分類，分為HFrEF、HFimpEF、HFmrEF 和HFpEF，這一分類與2021年美歐日聯合發表的通用定義保持一致。新指南強調LVEF 分類是一個動態的分類，應根據患者病情不斷重新評估、再分類。 中國心力衰竭中心聯盟專家組成員、北京醫院楊杰孚教授、哈爾濱醫科大學附屬第一醫院李為民教授等認為，新指南更具科學性、合理性、普適性與時效性，對未來心力衰竭治療提出了實操性的建議，對當前中國心力衰竭疾病領域的科學防控、規范防控具有指導意義。

新指南十大要點分別包括：一是針對射血分數減低的心力衰竭（HFrEF）的指南指導藥物治療（GDMT）目前包括4 大類：腎素-血管緊張素系統（RAS）阻滯劑，包括血管緊張素腦啡肽酶抑制劑（ARNi）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEi）、 血管緊張素受體阻斷劑（ARB）；β 受體阻滯劑； 鹽皮質激素拮抗劑（MRA）；鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2 抑制劑（SGLT2i）。二是對于射血分數輕度減低的心力衰竭（HFmrEF）患者，SGLT2i 的推薦等級為2a。ARNi、ACEi、ARB、MRA和β 受體阻滯劑在此類患者中的推薦等級（2b）較低。三是關于射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）治療，新的推薦是SGLT2i，推薦等級2a，MRA 推薦等級2b，ARNi 推薦等級2b。 以前幾項針對HFpEF 治療建議均被更新，包括高血壓的治療、心房顫動（以下簡稱“房顫”）的治療、ARB 的使用以及避免常規使用硝酸鹽或磷酸二酯酶-5 抑制劑。四是射血分數改善的心力衰竭（HFimpEF）， 定義為既往診斷為HFrEF 而現在LVEF＞40%的患者。這些患者應繼續接受HFrEF 治療，此定義與2021年ESC 指南的HFimpEF 略有不同。 五是新指南對已發表的干預措施進行高質量的成本效益研究， 為治療建議的選擇提供價值聲明。 六是心臟淀粉樣變性有了新的治療建議，包括血清和尿液單克隆輕鏈篩查、骨掃描、基因測序、四聚體穩定劑治療和抗凝治療等。 七是對于LVEF＞40%的患者，支持充盈壓增加的臨床證據對于HF 的診斷很重要。充盈壓增加的證據可以從如利鈉肽、 影像學舒張功能無創檢查，或血流動力學測量有創檢查中獲得。八是希望延長生存期的晚期HF 患者應轉診至HF 專業團隊。HF 專業團隊會審查HF 管理方案， 評估是否適合晚期HF 治療，并在符合患者治療目標的情況下使用姑息治療，包括使用姑息性正性肌力藥。 九是一級預防對于有HF 風險（A 期）或HF 前期（B 期）的人群很重要，新指南對HF 的階段進行了修訂。 十是為部分患有HF 合并缺鐵、貧血、高血壓、睡眠障礙、2 型糖尿病、房顫、冠狀動脈疾病和惡性腫瘤的患者提供了治療建議。

“新四聯”療法為臨床決策提供路徑圖

據復旦大學華山醫院心內科副主任、華山醫院心血管研究室主任李勇教授介紹，新指南強調心力衰竭治療主體仍然是藥物治療，并根據不同心力衰竭階段給予相應的治療推薦， 提出GDMT 主要包括四大類能改善心力衰竭患者預后的藥物即“新四聯”，規范聯合應用新四聯藥物治療將使得心力衰竭患者全因死亡下降73%。 新指南在“新四聯”心力衰竭藥物治療的推薦對象、推薦順序和推薦級別上，與2021年ESC 心力衰竭指南相比，極大地提升和強調了ARNi和SGLT2i 的地位。 ARNi 被推薦作為RAS 抑制劑治療HFrEF 的首選基礎治療藥物，而SGLT2i 則成為唯一一個貫穿心力衰竭所有階段的推薦藥物，這樣的推薦升級是近年來新的藥物循證醫學證據不斷涌現的結果。

李勇教授介紹，2021年中國醫師協會心血管內科醫師分會和中國心力衰竭中心聯盟組織中國心血管病專家們，經過反復研討并制訂了《慢性心力衰竭“新四聯”藥物治療臨床決策路徑專家共識》，該共識同樣強調了ARNi、SGLT2i、β 受體阻滯劑和MRA 作為改善心力衰竭患者轉歸預后的基礎藥物治療的重要性， 基于新的循證醫學證據，共識同樣對ARNI 和SGLT2i 的推薦進行了升級，推薦所有HFrEF患者在ARNI 可獲取的情形下，應優先直接啟動ARNi 治療。

PCSK9 抑制劑降低心血管事件風險

心血管疾病（CVD）仍是全球首位死亡和致殘原因，在總疾病負擔中占比超過30%。 控制血脂尤其是LDL-C 水平是已經得到驗證的降低心血管（CV） 風險的治療方法。 解放軍總醫院心血管病醫學部主任、 全軍老年心血管病研究所所長陳韻岱教授解讀了PACMAN AMI研究。 PACMAN AMI 研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在歐洲瑞士、奧地利、丹麥和荷蘭等4 個國家的9 個中心開展，共入組300 例接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的AMI 患者。

穩定和逆轉斑塊對降低心血管事件發生率和患者死亡率具有重要作用。 FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES 等研究已證實聯合他汀和PCSK9 抑制劑能夠降低ASCVD 患者的心血管事件風險，PACMAN AMI 研究首次檢驗了PCSK9 抑制劑阿利西尤單抗對“易損斑塊”的影響，使用三種成像技術檢驗了降脂治療對冠狀動脈斑塊脂質成分含量的影響，旨在評估AMI 患者未來心臟事件的可能性，研究達到了主要終點。 研究發現， 與安慰劑相比，AMI 患者在高強度他汀類藥物治療基礎上加用阿利西尤單抗，治療52 周后，PAV降低幅度更大， 脂質負荷減少更多，最小纖維帽厚度增加更多。 這些發現表明冠狀動脈斑塊逐漸縮小，脂質核心縮小，斑塊更加穩定，該研究為AMI 患者早期干預，強力降低LDL-C 提供了機制基礎，為在AMI 患者中更頻繁、更早、更有針對性地使用阿利西尤單抗提供了支持。

北京大學人民醫院心臟中心主任、 心內科主任陳紅教授介紹，Kausik K. Ray 等完成的HEYMANS 研究，是迄今為止在常規臨床診療環境下使用PCSK9 抑制劑最大的多國注冊試驗，旨在了解接受依洛尤單抗治療患者的臨床特征和治療模式，并評價其抗潛在的CV 風險獲益。 HEYMANS 試驗是一項前瞻性注冊研究， 每3 個月隨訪1 次，共觀察24 個月。 HEYMANS 研究顯示，真實臨床環境下給予依洛尤單抗可帶來約60%的LDL-C 降幅，顯著提高達標率，聯合他汀類等降脂藥物后療效更佳，達標率更高，模擬分析顯示可帶來顯著的CV 風險降低。該研究有望為ASCVD 防治帶來更大的益處，促進極高危患者LDL-C 達標率進一步提升。

完全血運重建改善心絞痛患者生活質量

對于合并多支血管病變的STEMI 患者治療的目標是減少心血管不良事件的發生并提高生活質量，已有的研究證實，完全血運重建能夠降低包括心血管死亡以及新發心肌梗死在內的復合終點事件的發生率，因此，完全血運重建在2021年ACC/AHA/AATS/STS/SCAI 冠狀動脈血運重建指南中被列為ⅠA 類推薦。但完全血運重建對合并多支血管病變的STEMI 患者心絞痛相關生活質量的影響并不明確，且之前并沒有開展過隨機對照研究進行評估。

中國醫師協會心血管內科醫師分會心血管疾病臨床研究工作組委員黃欣副主任醫師就COMPLETE 試驗最新研究進展進行了解讀。 她認為， 接受直接PCI 的STEMI 患者中有30%～50%合并多血管病變，此類人群與單支血管病變的患者相比，死亡率和再次非致死性心肌梗死發生率更高。 因此，在STEMI 的罪犯病變PCI 成功后，是常規地對非罪犯病變進行血運重建，還是僅采用最佳藥物治療（OMT）保守處理，何種治療策略能夠更好地改善患者預后，提高患者生活質量是臨床經常面臨的問題。包 括CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI、COMPARE-ACUTE 在 內的多個中等規模的隨機對照研究顯示， 對于不合并心源性休克的STEMI 患者非罪犯病變完全血運重建，與僅罪犯病變PCI 術相比能夠減少未來血運重建的風險，但兩種治療策略在死亡率或心肌梗死等硬終點方面沒有顯著差異。

COMPLETE 研究是迄今為止探討STEMI 合并多支血管病變血運重建策略樣本量最多（4041 例）、隨訪時間最長（中位隨訪3年）的國際多中心隨機對照研究。COMPLETE 研究結果顯示， 對于不合并心源性休克的STEMI 患者，在首次住院期間或者出院后對非罪犯病變的完全血運重建，顯著減少了心源性死亡和心肌梗死的復合終點事件，但是這種差異主要來源于新發心肌梗死風險的降低。

COMPLETE 研究生活質量分析首次通過隨機對照試驗評估了完全血運重建對多支病變STEMI患者心絞痛相關生活質量的影響。研究證實與基線相比，完全血運重建術和僅罪犯病變PCI 術均改善了心絞痛相關的生活質量。在中位隨訪3年時，完全血運重建組的無心絞痛患者比例高于僅罪犯病變血運重建組， 治療31 例患者可以防止1 例患者在3年隨訪期間出現心絞痛， 在非罪犯病變狹窄程度≥80%的患者中，完全血運重建獲益更顯著。從隨機到中位3年隨訪期間的總心絞痛負擔，包括所有心絞痛相關事件和研究結束時的殘余心絞痛，在完全血運重建術后顯著降低。

依托人工智能技術實現房顫早期預警

房顫是一種常見的心律失常，房顫易引發卒中等嚴重并發癥，解放軍總醫院心血管學部肺血管及血栓性疾病科主任郭豫濤教授指出，臨床工作中部分房顫患者無癥狀或表現為陣發性發作的特點，這些無癥狀房顫和陣發性房顫常常不能被及時發現和診斷，但卻與有癥狀的房顫一樣可導致嚴重不良事件， 因此房顫篩查意義重大。2021年ACC 和歐洲心臟病學會（ESC）年會上發布的一些最新研究顯示，房顫篩查進而給予適當的管理有助于降低卒中事件風險，ACC2022 上重磅揭曉了mAFA Ⅱ研究的最新結果。

郭豫濤教授介紹說，我國智能技術支持的房顫篩查及整合管理（mAFA）系列研究為房顫篩查及管理提供了新證據，mAFA 研究結果表明，移動技術支持的整合管理路徑可有效降低房顫及房顫相關不良事件。 房顫篩查只是開始，有效管理才是關鍵，目前，房顫篩查所面臨的挑戰是在于如何管理好檢出的患者，減少房顫及房顫相關不良事件，因此需要將證實有效的房顫篩查技術與房顫專病臨床管理路徑相結合，mAFA 研究很好地實現了這一點。

郭豫濤教授介紹說，ACC2022發布了mAFA Ⅱ試驗長期擴展隊列研究結果，該隊列是一個長達近4年的隊列，也是當前房顫篩查領域規模最大、 持續時間最長的研究。2018年10月至2021年12月，共計約350 萬人下載房顫篩查軟件進行了自我篩查，其中280 萬例具有配對設備且有監測數據的人群進入最后分析。共檢出12 244例疑似房顫患者，檢出率為0.4%，與2019年時發布的數據0.2%檢出率相比顯著增加。近4年的時間隨訪率保持在53.3%，93.8%有效隨訪患者經臨床確診房顫。研究表明，可負擔的、消費者主導的人群房顫篩查策略，可在低危人群中有效檢出房顫，通過進行積極的干預最終有效減少房顫及其相關并發癥。

肥厚型心肌病治療新探索

北京醫院汪芳教授介紹了VALOR-HCM 研究的階段性進展。 VALOR-HCM 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究，研究對象為癥狀性、梗阻性肥厚型心肌病 （NYHA Ⅲ-Ⅳ級）患者，該研究在美國的19 個研究中心開展，共納入了112 例患者。VALOR-HCM 計劃包括2 周、16周、96 周三個治療期。 目前的癥狀性、梗阻性肥厚型心肌病的治療策略主要包括應用負性肌力藥物、室間隔減容治療（手術、酒精消融、激光）、起搏器植入、心力衰竭管理、心臟移植，猝死預防、房顫導管消融術以及抗凝等，理論上這些技術可顯著降低患者的死亡率，提高生活質量并延長生存期。傳統的負性肌力藥物有β 受體拮抗劑、 鈣拮抗劑、丙嗶胺，而馬瓦卡坦是一種小分子心肌肌球蛋白變構調節劑，可通過抑制肌鈣-肌球蛋白結合，阻止肌橋形成，從而降低靜息及運動后左室流出道壓力階差，同時運動中的最大耗氧量（pVO2）、運動耐量和NYHA 功能分級都得到了改善。這種全新治療機理給多年沒有新進展的肥厚型心肌病的藥物治療領域帶來了新的熱點，也給未來靶向治療藥物在心血管病的研究帶來了新的方向。

ACC2022 公布了VALOR-HCM研究第16 周的主要終點，經過16周馬瓦卡坦治療的患者中僅有10 例（17.9%） 仍舊符合行室間隔減容手術的標準， 而安慰劑組有43 例（76.8%）患者仍符合標準。 治療組的靜息左室流出道壓力階差較安慰劑組下降33.4 mmHg，Valsalva動作后壓力階差下降47.6 mmHg。治療的安全性在VALOR-HCM 的440 余例患者中得到證實，與安慰劑組比較不良反應發生率分別為8%比9%。

ACC 2022 上的中國聲音

在ACC 2022 最新臨床試驗專場上重磅發布了FLAVOUR 研究結果，作為研究者之一的浙江大學醫學院附屬第二醫院副院長、心血管內科胡新央教授介紹，該研究首次頭對頭比較了冠狀動脈血流儲備分數（FFR）指導的經皮冠狀動脈介入治療（PCI），和血管內超聲（IVUS）指導的PCI 的治療中度冠狀動脈狹窄 （血管直徑狹窄40%～70%）患者的療效。

胡新央教授認為，FLAVOUR研究的設計是為回答對于臨界病變，究竟是FFR 指導的PCI 更好，還是IVUS 指導PCI 更好，二者對于臨床結局有何影響。 FLAVOUR研究是一項國際多中心、隨機對照研究，采用非劣效設計，頭對頭比較FFR 指導和IVUS 指導PCI 在中度冠脈狹窄患者中的安全性和有效性。主要終點是24 個月時以患者為導向的復合終點，包括24 個月內全因死亡、心肌梗死和任何血運重建等。研究共入組來自中國和韓國18 個中心的1682 例患者，2年隨訪發現，FFR 指導的PCI 復合終點事件發生率為8.1%，IVUS 指導的PCI 為8.5%， 二者無統計學差異。 但是在支架植入方面，FFR 指導的PCI 支架置入數量明顯減少。亞組分析顯示，無論是藥物治療還是PCI 治療，FFR 指導和IVUS 指導的PCI 復合終點事件發生率呈現類似的結果。

陜西省人民醫院心血管病院副院長、心內一科主任王軍奎教授團隊的多項研究在ACC2022 上進行了壁報展示。

羥氯喹（HCQ）是臨床常用藥物， 臨床研究顯示HCQ 可致QTc延長， 導致惡性心律失常的發生，但其機制并不清楚。 團隊研究發現，HCQ 通過降低成熟hERG 通道的表達和增強通道的降解導致QTc 延長，揭示了HCQ 導致QTc延長的分子機制。

由于糖代謝的顯著異常，2 型糖尿病（T2DM）患者體內大量產生晚期糖基化產物（AGEs）。 團隊研究發現，AGEs 可通過RAGE/TLR4信號通路，在誘導巨噬細胞發生M1 型極化的過程中，誘導血管平滑肌細胞發生表型轉化，從而促進動脈粥樣硬化的發生發展。該研究在一定程度上揭示了T2DM 動脈粥樣硬化加速發展的分子機制。