不同人群抑郁癥特點和葉酸干預的研究進展

薛 娟 馬文斌 涂 華 顧 睿 劉 康 成永之 連增林▲

1.北京金康和信藥業科技有限公司研發部，北京 100176；2.江蘇省連云港金康和信藥業有限公司研發部，江蘇連云港 222000

抑郁癥是最常見的精神疾病，可影響患者的身心健康。 根據世界衛生組織的數據，全球大約有3.5 億人患有抑郁癥，中國抑郁癥患者占3.02%[1]，不同年齡人群（包括兒童青少年、孕產婦、老年人等）都可能受到抑郁癥的困擾。 目前，由于精神健康資源不足等因素， 抑郁癥還沒有得到廣泛和有效地診斷和治療，一些抗抑郁藥物還可能增加兒童青少年患者自殺的風險[2]。因此，如何更安全、有效地治療抑郁癥值得思考。

有研究表明，抑郁癥的發生可能與一種水溶性維生素——葉酸的缺乏有關，低葉酸和高同型半胱氨酸水平是抑郁癥的危險因素[3]，人們對葉酸干預抑郁的潛在作用很感興趣。本文從不同人群抑郁癥特點以及抑郁癥與葉酸的關聯性方面進行分析研究，期望能探索出更加安全、有效的葉酸（特別是活性葉酸）干預抑郁癥的策略，為抑郁癥的治療提供新的思路和方案。

1 不同人群的抑郁癥特點與葉酸的關系

抑郁癥已經成為困擾許多家庭和社會的重大問題，而不同年齡人群的抑郁癥特點不同，表現各異。

1.1 兒童青少年期抑郁癥

在未成年期（主要包括兒童期和青少年期）發病的抑郁癥即早發性抑郁癥（early-onset depression，EOD），據估計，大約一半的抑郁癥首發在青春期，15～18 歲青少年的抑郁癥終生患病率在11%～14%[4]，女孩的抑郁癥患病率幾乎是男孩的兩倍[5]；患者常表現出厭學、對事物失去興趣、睡眠障礙、回避社交等現象，嚴重影響日常生活和學習。近年來，中國青少年抑郁癥的發病率呈現逐漸上升趨勢，中國教育部已經明確將抑郁癥篩查納入學生健康體檢，以保障兒童青少年身心健康[5]。針對如何緩解兒童青少年的抑郁癥狀，提高青少年的生活質量需要全社會廣泛的關注。

有研究表明，早期生活事件（特別是性別差異、童年創傷）和遺傳因素（特別是母親產后抑郁癥）可以對機體產生影響，導致個體成年后的行為及神經功能改變，是EOD 發生的重要原因[6]。 目前針對EOD 的治療，仍存在較大的爭議。一項網絡薈萃分析顯示，多數抗抑郁藥對兒童青少年重度抑郁癥無效[7]。因此，學者應探索更好的干預措施。 根據一項病例研究報告顯示，患有難治性抑郁癥的青少年在服用精神藥物失敗的情況下，使用一種活性形式的葉酸——L-甲基葉酸作為抗抑郁藥治療的輔助治療手段，80%的患者表現出抑郁、焦慮和煩躁的改善[8]。 說明L-甲基葉酸對于改善青少年抑郁癥具有一定的正向調節作用，這是一種安全的干預措施，進一步的證據還需要中外學者更加深入地研究和探索。

1.2 孕產期抑郁癥

伴隨著科學技術的進步和生活水平的提高，孕產婦的心理和情緒問題越發受到關注，懷孕或產后期間的抑郁、焦慮和壓力會導致抑郁癥的發生，作為一種常見的生育并發癥，孕產期抑郁癥可能對母親、兒童和家庭造成不良后果，因此，及時地干預以確保母嬰健康尤其重要。

有研究表明，一種含有5.53 mg 的L-甲基葉酸和少量其他葉酸衍生物（1 mg 葉酸和2.2 mg 亞葉酸）的產前補充劑對預防和治療圍生期抑郁癥具有潛在作用[9]；妊娠期間補充葉酸超過6 個月能降低產后抑郁癥的風險[10]；由此可見，以營養補充劑的形式攝入高葉酸可能在孕期和產后預防抑郁癥的發生。從另外一個角度看，孕期不僅對孕婦身心變化影響巨大，同時，孕期的營養（特別是孕婦體內葉酸水平的高低）還直接關系到胎兒神經系統的發育，臨床實踐證明，補充葉酸能夠降低新生兒神經管畸形[11]，因此孕期補充葉酸對改善孕產期抑郁以及胎兒神經系統的發育具有雙重益處。

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是葉酸代謝過程中的關鍵酶之一， 它參與葉酸和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的一碳代謝過程[12]。 MTHFR 基因突變會致使合成葉酸轉化為活性葉酸——5-甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）的效率大大降低，從而導致5-MTHF 劑量不足而無法起到應有的生物功能。 臨床證據表明，為了預防自然流產、早產和新生兒出生缺陷等疾病的發生，存在MTHFR 基因多態性的孕產婦需要補充更多的葉酸[13]，那么，直接補充無需體內葉酸代謝酶轉化的5-MTHF 即可規避葉酸轉化風險，6S-5-甲基四氫葉酸鈣， 作為安全穩定的營養補充劑主成分，無疑是一個直接改變活性葉酸缺乏的解決方案[14]，也是突破非活性的合成葉酸無法克服的天然短板的有效方法。

1.3 老年期抑郁癥

老年期抑郁癥一般稱為晚發型抑郁癥（late-onset depression，LOD）， 特指首次發病于60 歲以后的原發性抑郁癥。 隨著年齡的增長，老年人的生理和心理功能減弱，特別是參與心理活動的感覺器官和神經系統會發生退行性變化，神經系統的代謝和某些神經遞質的變化是老年抑郁癥的病理生理學基礎[15]。LOD 作為一個公共衛生和社會問題，不容忽視。

一項多中心研究顯示，低葉酸、低維生素B12和高Hcy 水平可能是LOD 的危險因素[16]。應用5-MTHF 加上標準精神藥物可顯著改善葉酸缺乏抑郁癥患者的臨床癥狀[17]，說明葉酸干預對抑郁癥的癥狀改善具有一定的輔助治療作用。 此外，老年人隨著各種組織器官功能的衰退、運動減少等多種因素的影響，常出現營養不良、免疫功能降低的情況，補充活性葉酸6S-5-甲基四氫葉酸鈣，對于提高免疫功能也有較好的作用[18]，對老年期抑郁癥改善和免疫提升是一舉兩得的解決方案。

2 抑郁癥與葉酸的關聯性

關于抑郁癥和葉酸的關聯研究可以追溯到20 世紀60年代，一項研究分析表明，低水平的血清或紅細胞葉酸和高水平的血清Hcy 與抑郁癥的風險增加相關，重度抑郁癥患者的血清和紅細胞葉酸顯著降低[3]。此外，血清葉酸水平較低的抑郁癥患者對某些抗抑郁藥物的反應性明顯較低，且在治療期間復發率較高[19]。關于抑郁癥與葉酸的關聯性及其可能的生物學機制值得被探討。

國內外研究報道，補充葉酸可改善抑郁狀態，抑郁和葉酸在甲基化、神經遞質和抗氧化方面存在聯系[20]。有一種解釋認為，葉酸缺乏會導致Hcy 升高，而Hcy的增加表明Hcy 向S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）的循環減少，導致甲基化能力的降低，這可能會損害神經遞質和膜磷脂的合成[21]，葉酸代謝示意圖見圖1。 單胺假說認為，抑郁癥的發生與腦內去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等單胺水平低下密切相關[22]。

圖1 葉酸代謝示意圖

從上述代謝過程可以看出：MTHFR 在Hcy 的轉化過程中，將一個碳單元傳遞給蛋氨酸；葉酸缺乏和（或）MTHFR 基因多態性可能會改變甲基化， 使得生物胺神經遞質合成受到影響；雖然蛋氨酸可用于神經遞質的合成，但變異MTHFR 的存在可以使反應受阻。

另一種可能的原因是葉酸缺乏導致四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）的可用性降低，該化合物是一種有效的內源性抗氧化劑，它也是合成多巴胺所需的酪氨酸和色氨酸羥基化的輔助因子，它還被認為與一氧化氮相互作用，一氧化氮是下丘腦-腎上腺軸的一種明顯的神經內分泌調節劑，可能參與了抑郁癥的發病機制[23]。 因而，抑郁癥狀在通過傳統治療方法無法獲得緩解時，補充或聯合葉酸進行治療可能是有效的替代方案。臨床研究中，學者分別嘗試過7.5、15 mg的L-甲基葉酸與抗抑郁藥聯用，存在增效作用[24]。 基于上述發現，抑郁癥與葉酸二者之間存在內在關聯性，為葉酸治療抑郁癥提供了生物學物質基礎和干預思路。

3 葉酸干預思路與方案

葉酸是一種人體必需的微量營養素，是一碳代謝的關鍵輔助因子，是嘌呤和嘧啶合成、核蛋白合成和維持紅細胞生成所必需的；葉酸缺乏會導致一碳代謝嚴重異常，可導致發育障礙和慢性疾病，包括神經管缺陷以及神經精神系統疾?。坏腿~酸狀態可能是由于飲食攝入低、攝入葉酸的吸收不良以及由于遺傳缺陷或藥物相互作用引起的葉酸代謝改變所致[25]。 人體不能合成葉酸，飲食和膳食補充劑是達到每日葉酸需求的唯一途徑，大多數國家通過葉酸補充劑或強化食品達到葉酸的推薦攝入量。

目前葉酸的外部補充可以是天然葉酸、合成葉酸或5-甲基四氫葉酸。 甲基四氫葉酸是葉酸的活性形式，與合成葉酸相比，5-MTHF具有重要優勢：即使胃腸道pH 值發生改變，它也能被很好地吸收；使用5-MTHF 可降低掩蓋維生素B12缺乏癥血液學癥狀的可能性，減少與抑制二氫葉酸還原酶藥物的相互作用；并克服MTHFR 多態性引起的代謝缺陷；使用5-MTHF 還可以防止外周循環中未轉化葉酸的潛在負面影響[26]。人體補充5 mg 合成葉酸或5 mg 的5-MTHF后，血漿5-MTHF 峰值濃度比合成葉酸高7倍，顯然，在提高血漿5-MTHF 水平方面， 補充5-MTHF 明顯比補充合成葉酸更有效[27]。 因此，5-MTHF 在生物活性、生物利用度等方面優于合成葉酸。

6S-5-甲基四氫葉酸鈣是葉酸活性成分之一的5-MTHF 的重要來源。 5-MTHF 作為葉酸的一種成分是優于非活性合成葉酸（蝶酰谷氨酸）的活性葉酸，是維持人體生命活動、細胞功能、DNA 和蛋白質合成必不可少的基礎物質[26]。 因此，補充可以被人體直接吸收利用的活性葉酸6S-5-甲基四氫葉酸鈣，能夠避免非活性的合成葉酸在代謝過程中的關鍵代謝酶MTHFR 的基因突變造成的葉酸代謝障礙， 使得葉酸補充方案不存在代謝酶缺乏的死角人群，對于疾病預防、保證身心健康具有重要意義。

對上述兒童青少年、孕產婦及老年抑郁癥不同人群分析認為，補充5-MTHF 對于改善抑郁狀態和提高免疫功能均有良好的效果，因此，含有安全的6S-5-甲基四氫葉酸鈣的活性葉酸營養劑補充對于不同人群具有雙重意義，值得重視和深入研究。

4 小結

抑郁癥是一個世界性的難題，改善患者的抑郁癥狀對于公共衛生事業具有巨大的意義。 在這種情況下，有必要完善抑郁癥的診斷方式，構建精神健康資源，對抑郁癥早發現早治療。 目前市面上的抗抑郁藥物主要是第一代抗抑郁藥物[即單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）和三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressive agents，TCAs）]和選擇性5-HT 再攝取抑制藥（selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI），具有一定的副作用，嚴重的甚至會產生自殺傾向，兒童青少年以及孕產婦應慎用甚至不用[28]，因此，尋求安全、有效、穩定的抗抑郁藥物替代品迫在眉睫。為了提高治療的成功率，學者必須超越單胺藥物的機制，開發具有新生物活性的藥物。 結合現有的研究資料可以發現，葉酸活性成分可以作為抑郁癥的獨立治療手段或者抗抑郁藥物的補充治療手段進行應用，補充葉酸（特別是活性葉酸）可能通過減少抑郁癥的發病、嚴重程度和復發風險而產生更積極的結果，含有6S-5-甲基四氫葉酸鈣的營養補充劑無疑是補充葉酸的最佳選擇，對于抑郁癥的預防和治療具有重要意義。