艾司氯胺酮全程鎮痛在糖尿病足截肢患者中的應用效果

毛海飛 梅楷波 汪啟明 劉芳蘭

1.江西省上饒市人民醫院麻醉科，江西上饒 334000；2.江西醫學高等專科學校，江西上饒 334000

根據《中國糖尿病足防治指南》定義，糖尿病足為糖尿病患者踝關節以遠的皮膚及其深層組織破壞，常合并感染或下肢不同程度動脈閉塞，嚴重可累及肌肉和骨組織[1]，臨床常行外科手術治療，嚴重者需行截肢手術[2]。幻肢痛是截肢手術后常見并發癥，是指患者在肢體截除后仍感覺截除肢體存在且伴隨疼痛的現象[3]，發病率高達50%以上，持續時間個體差異較大，部分患者可轉化為慢性疼痛持續數年， 有較大身心負擔，嚴重降低生活質量[4]。 臨床鎮痛多采用阿片類藥物，但其不良反應明顯，促使鎮痛制劑研發[5]。艾司氯胺酮是手性環己酮衍生物， 近年來廣泛應用于臨床，有研究顯示其具有較好鎮痛效果，有助于減少術后鎮痛藥物使用[6]。本研究將艾司氯胺酮作為糖尿病足截肢術患者全程鎮痛藥物， 探究其對術后幻肢痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年9月上饒市人民醫院收治的40 例行糖尿病足截肢術患者作為研究對象，按隨機數字表法分為試驗組（n=20）和空白組（n=20）。試驗組中，男11 例，女9 例；年齡55～74 歲，平均（63.17±1.04）歲；糖尿病足病程1～4年，平均（2.56±0.41）年。 空白組中，男12 例，女8 例；年齡56～75 歲，平均（63.89±2.01） 歲； 糖尿病足病程2～3年， 平均（2.45±0.87）年。 兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：①年齡≥18 歲；②因糖尿病足在上饒市人民醫院行全麻下截肢術；③美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級[7]；④患者及其家屬對研究知情同意。 排除標準：①存在藥物禁忌證；②長期使用鎮痛、鎮靜藥物及藥物成癮史；③合并青光眼、顱內壓增高、冠心病及嚴重精神疾病。

1.2 方法

兩組患者均術前禁食禁飲8 h， 進入手術室后常規監測生命體征、吸氧，均采用氣管插管全身麻醉，術中以靜脈注射麻醉維持。

麻醉誘導前，試驗組靜脈泵注鹽酸艾司氯胺酮注射液（江蘇恒瑞股份有限公司，國藥準字H20193336，產品批號：201101）0.1 μg/kg，空白組泵注等量的生理鹽水。

空白組采用咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H10980025，產品批號：191202）0.05 mg/kg，枸櫞酸芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20003688，產品批號：201003）3 μg/kg，丙泊酚注射液（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字J20040122，產品批號：191204）2 mg/kg，羅庫溴銨注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20093186，產品批號：200302）0.8 mg/kg 進行麻醉誘導；試驗組采用咪達唑侖注射液0.05 mg/kg，鹽酸艾司氯胺酮注射液0.2 mg/kg，丙泊酚注射液2 mg/kg，羅庫溴銨注射液0.8 mg/kg 進行麻醉誘導。 兩組患者誘導完成后均在可視喉鏡下行氣管插管。

監測患者腦電雙頻率指數值處于40～60；空白組以丙泊酚注射液4 mg/（kg·h）， 注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司， 國藥準字H2003019，產品批號：190501）0.2 μg/（kg·min）麻醉維持；試驗組以丙泊酚注射液4 mg/（kg·h）， 鹽酸艾司氯胺酮注射液0.2 mg/（kg·h）麻醉維持。

手術結束后送麻醉復蘇室觀察，待患者清醒后拔除氣管導管，確定無異常后送回病房。 兩組患者均采用靜脈自控鎮痛，空白組處方為枸櫞酸芬太尼注射液1 mg+鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20090248）200 μg+生理鹽水稀釋至100 ml，持續2.5 ml/h，負荷劑量2 ml，單次追加量2 ml，鎖定時間15 min；試驗組處方為鹽酸艾司氯胺酮注射液100 mg+鹽酸右美托咪定注射液200 μg+生理鹽水稀釋至100 ml，持續2.5 ml/h，負荷劑量2 ml，單次追加量2 ml，鎖定時間15 min。

1.3 觀察指標及評價標準

①麻醉前15 min（T0）、術后24 h（T1）、48 h（T2）取患者5 ml 外周靜脈血于無菌離心管內保存靜置，打開離心機，離心半徑10 cm，設置3000 r/min，離心10 min，取上層血清用全自動生化儀檢測C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、皮質醇（cortisol，Cor）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tu mor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）；②用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+；③統計T1、T2的鎮痛泵有效按壓次數， 用視覺模擬評 分法[8]（visual analogue scale，VAS）評估患者疼痛；④統計術后不良反應； 術后6 周用McGill 疼痛問卷簡表[9]（short-form McGill pain questionnaire，SF-MPQ）評估患者疼痛，用漢密爾頓焦慮量表[10]（Hamilton anxiety scale，HAMA）評估患者焦慮，統計術后幻肢痛發生率；⑤術后3 個月電話回訪患者滿意度。

SF-MPQ：該量表包括疼痛分級指數（pain rating index，PRI）、當前疼痛指數（present pain intensity，PPI）和VAS；PRI 分為感覺11 條目、情感4 條目，每條目選項由無至重計0～3 分；PPI 將疼痛分為6 個等級，得分范圍0～5 分，0 分表示無痛，5 分表示極為痛苦；VAS 將疼痛分為11 個等級， 得分范圍0～10 分，0 分表示無痛，10 分表示劇痛。 得分與疼痛正相關。

HAMA：該量表共14 條目，每條目選項由無癥狀到癥狀嚴重計0～4 分，得分范圍0～56 分，得分與焦慮正相關。

滿意度：采用自制滿意度問卷，本問卷將滿意度分為10 個程度，得分1～10 分，歸為非常滿意、一般滿意、不滿意三個等級，1～4 分為不滿意，5～7 分為一般滿意，8～10 分為非常滿意， 總滿意度=（非常滿意+一般滿意）例數/總例數×100%。 本問卷Cronbach′s α 系數為0.714。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點應激反應指標的比較

兩組患者T0時的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；T1、T2時，兩組患者的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均高于T0時，而試驗組的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者不同時間點應激反應指標的比較（±s）

表1 兩組患者不同時間點應激反應指標的比較（±s）

注 與同組T0 時比較，aP＜0.05；CRP：C 反應蛋白；Cor：皮質醇；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IFN-γ：γ-干擾素

組別 CRP（mmol/L） Cor（nmol/L） IL-6（pg/ml） TNF-α（pg/ml） IFN-γ（pg/ml）試驗組（n=20）T0 T1 T2空白組（n=20）T0 T1 T2 4.85±1.33 22.14±5.86a 25.37±5.41a 225.61±57.58 305.42±75.37a 265.13±49.87a 57.23±17.64 68.85±21.87a 71.42±22.61a 42.19±9.87 50.42±12.93a 56.58±17.12a 23.85±3.47 40.73±9.48a 42.33±3.46a t 兩組T0 時比較值P 兩組T0 時比較值t 兩組T1 時比較值P 兩組T1 時比較值t 兩組T2 時比較值P 兩組T2 時比較值5.16±1.07 27.34±4.82a 35.15±7.19a 0.812 0.422 3.065 0.004 4.861＜0.001 233.84±60.89 356.95±69.34a 345.33±57.14a 0.439 0.663 2.250 0.030 4.729＜0.001 55.52±17.73 83.77±19.88a 91.76±21.17a 0.306 0.761 2.258 0.030 5.869＜0.001 43.47±10.49 59.63±13.32a 73.61±16.39a 0.397 0.693 2.219 0.033 3.213 0.003 24.26±3.61 49.89±10.32a 53.94±9.88a 0.366 0.716 2.923 0.006 4.960＜0.001

2.2 兩組患者不同時間點免疫抑制指標的比較

兩組患者T0時的CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；T1、T2時，試驗組患者的CD8+低于空白組，CD3+、CD4+高于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05）；T1、T2時， 兩組患者的CD3+、CD8+均低于T0時， 試驗組T1時CD4+低于T0時，T2時CD4+高于T0時，空白組T1、T2時CD4+低于T0時，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時間點免疫抑制指標的比較（%，±s）

表2 兩組患者不同時間點免疫抑制指標的比較（%，±s）

注 與同組T0 時比較，aP＜0.05

組別 CD3+ CD4+ CD8+試驗組（n=20）T0 T1 T2空白組（n=20）T0 T1 T2 65.85±10.34 59.94±6.87a 62.46±7.31a 35.42±9.82 32.25±5.34a 36.09±7.53a 30.52±4.34 23.62±3.34a 20.81±2.42a t 兩組T0 時比較值P 兩組T0 時比較值t 兩組T1 時比較值P 兩組T1 時比較值t 兩組T2 時比較值P 兩組T2 時比較值66.32±10.42 53.16±5.41a 55.15±4.32a 0.143 0.887 3.467 0.001 3.850＜0.001 36.09±8.75 26.18±3.14a 29.98±5.12a 0.228 0.821 4.382＜0.001 3.001 0.005 30.24±4.13 27.47±3.15a 25.77±2.61a 0.209 0.836 3.750 0.001 6.323＜0.001

2.3 兩組患者不同時間點疼痛及鎮痛泵使用的比較

兩組患者T2時的VAS 評分均高于T1時，鎮痛泵有效按壓次數均少于T1時， 差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組患者T1、T2的VAS 評分均低于空白組，有效鎮痛泵按壓次數少于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者不同時間點疼痛及鎮痛泵使用的比較（±s）

表3 兩組患者不同時間點疼痛及鎮痛泵使用的比較（±s）

注 與同組T1 時比較，aP＜0.05；VAS：視覺模擬評分法

組別 VAS（分）T1 T2鎮痛泵有效按壓次數（次）T1 T2試驗組（n=20）空白組（n=20）t 值P 值2.89±0.97 3.85±1.26 2.700 0.010 3.25±1.13a 4.34±1.42a 2.686 0.011 4.73±1.52 7.01±2.59 3.395 0.002 5.64±2.02a 9.11±2.93a 4.361＜0.001

2.4 兩組患者術后不良反應發生情況的比較

試驗組術后出現惡心1 例，不良反應總發生率為5.00%（1/20）；空白組出現頭暈、惡心各3 例、嘔吐1例，不良反應總發生率為35.00%（7/20）。 試驗組不良反應發生率低于空白組，差異有統計學意義（Fisher精確檢驗，P=0.044）。

2.5 兩組患者術后幻肢痛及焦慮情緒的比較

試驗組術后6 周的PRI、VAS、PPI、HAMA 均低于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表4）。試驗組患者術后發生幻肢痛2 例， 發生率為10.00%（2/20）；空白組發生術后發生幻肢痛8 例， 發生率為40.00%（8/20），試驗組術后幻肢痛發生率低于空白組，差異有統計學意義（χ2=4.800，P=0.028）。

表4 兩組患者術后幻肢痛及焦慮情緒的比較（分，±s）

表4 兩組患者術后幻肢痛及焦慮情緒的比較（分，±s）

注 PRI：疼痛分級指數；VAS：視覺模擬評分法；PPI：當前疼痛指數；HAMA：漢密爾頓焦慮量表

組別 PRI VAS PPI HAMA試驗組（n=20）空白組（n=20）t 值P 值3.56±1.02 6.35±1.74 6.186＜0.001 0.75±0.34 1.39±0.56 4.369＜0.001 0.31±0.17 0.65±0.22 5.469＜0.001 13.14±2.76 17.12±3.68 3.869＜0.001

2.6 兩組患者滿意度的比較

試驗組患者術后3 個月的滿意度高于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者滿意度的比較[n（%）]

3 討論

艾司氯胺酮是氯胺酮右旋對映異構體[11]，主要作用于NMDA 受體， 同時結合阿片類受體、 單胺類受體、 類膽堿能受體在內多種作用位點且親和力較高，具有鎮痛、鎮靜、麻醉等作用，是臨床應用廣泛的麻醉藥物[12]。

本研究將艾司氯胺酮應用于糖尿病足截肢術患者全程鎮痛中，結果顯示，試驗組患者T1、T2的VAS評分均低于空白組， 有效鎮痛泵按壓次數少于空白組，不良反應發生率低于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示艾司氯胺酮有較好圍手術時期鎮痛效果，且不良反應較少。 艾司氯胺酮具有神經遞質抑制作用，能阻礙神經遞質的再攝取，可通過與中樞神經系統NMDA 受體非競爭性結合以減緩神經興奮，達到鎮痛效果，而且其含有多個作用位點，與其他麻醉劑協同效果較好。 此外，空白組患者采用阿片類麻醉劑，易產生惡心、嘔吐等不良反應，而艾司氯胺酮安全性較好，不良反應較少，同時其具有阿片類受體作用位點，可減緩阿片藥物耐受[13]。

手術是伴隨創傷的一種治療方式，其造成的損傷可激發機體CRP、Cor 等含量的增加而導致機體進入應激狀態，或影響患者血流動力、呼吸等方面，對手術順利進行造成阻礙[14]。本研究結果顯示，T1、T2時，試驗組的CRP、Cor、IL-6、TNF-α、IFN-γ 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示應用艾司氯胺酮全程鎮痛能減緩手術帶來的應激反應，分析是因為艾司氯胺酮具有神經遞質抑制作用，能阻礙神經遞質的再攝取，阻滯神經沖動降低中樞神經敏感性以減緩患者應激[15]。 此外，T1、T2時，試驗組患者的CD8+低于空白組，CD3+、CD4+高于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示應用艾司氯胺酮能減緩免疫抑制作用。早有研究提示免疫抑制常與應激及炎癥反應有關[16]，手術過程中機體受到刺激以促進炎癥因子釋放、機體進入應激狀態，常見阿片類麻醉劑可抑制巨噬細胞功能以發揮免疫抑制作用，而艾司氯胺酮具有較好抗炎、減緩應激的效果，可知其是通過調節炎癥因子釋放以減緩免疫抑制。

截肢患者術后常并發幻肢痛，其發病率可達50%～90%[17]，嚴重影響身心健康。 本研究結果顯示，試驗組術后6 周的PRI、VAS、PPI、HAMA 均低于空白組，試驗組術后幻肢痛發生率低于空白組， 差異有統計學意義（P＜0.05），提示應用艾司氯胺酮全程鎮痛降低截肢術后幻肢痛發生率。 疼痛可使脊髓后角C 纖維上的突觸過度活躍， 引發長時程增強是疼痛轉化為慢性疼痛， 而應用艾司氯胺酮則能有效抑制長時程增強， 通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體減緩中樞神經敏感化，進而控制慢性疼痛。 此外，結果中試驗組HAMA 得分低于空白組， 說明艾司氯胺酮有助于減緩負面情緒。 截肢患者術后常面臨行動不便，可使患者陷入負面情緒而降低生活質量， 艾司氯胺酮能通過雷帕霉素途徑激活、 前額皮質突觸產生等多種機制發揮改善負面情緒的作用， 并且其近年來在應用于抑郁癥治療取得較好成果[18]。 最后，術后3 個月試驗組患者滿意度高于空白組，差異有統計學意義（P＜0.05）， 可能是與艾司氯胺酮有較好鎮痛效果且不良反應較少有關。

綜上所述， 在糖尿病足行截肢術患者中使用艾司氯胺酮全程鎮痛，能減緩圍手術期應激反應、免疫抑制，有較好鎮痛效果，可減少術后鎮痛劑用量且能預防術后幻肢痛發生， 對改善患者負面情緒有積極作用。