反應性充血指數對蒽環類藥物相關心臟毒性的影響及預測價值

張麗芙 夏 寧 張 麗

江西省腫瘤醫院心電圖室，江西南昌 330000

蒽環類藥物為高效細胞毒性藥物，有較強的抗腫瘤作用，療效確切，被廣泛應用于乳腺癌患者術后輔助化療中[1]。但蒽環類藥物不具有靶向性，在殺傷腫瘤細胞的同時也殺傷正常細胞， 產生一定毒副作用，其中心臟毒性為主要不良反應，影響患者生存質量及預后[2-3]。 因此，準確預測蒽環類藥物相關心臟毒性發生風險具有重要意義。 研究指出，血管內皮細胞具有影響血流穩定性、血管通透性、血液凝固與纖溶動態平穩等多種生理功能，內皮功能受損可引起血管組織血流灌注異常、血栓形成、通透性改變等，與心血管疾病發生、發展密切相關[4]。 反應性充血指數（reactive hyperemia index，RHI）可有效反映內皮功能障礙，是心血管疾病的重要預測指標[5]。 本研究旨在探討RHI 對蒽環類藥物相關的心臟毒性的影響及預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年4月至9月江西省腫瘤醫院采用蒽環類藥物化療的155 例乳腺癌患者的臨床資料，根據化療結束后1年內心臟毒性發生狀況分為發生心臟毒性組（n=10）和未發生心臟毒性組（n=145）。納入標準：①乳腺癌符合相關診斷標準[6]，且經病理學檢查確診；②均在醫院接受蒽環類藥物化療；③所有患者化療結束后接受定期隨訪，隨訪時間至少為1年；③臨床資料完整。排除標準：①合并高血壓、糖尿病等嚴重基礎疾病者；②既往有心肌梗死、充血性心力衰竭等嚴重心臟疾病史； ③合并先天性心臟病者；④既往有心臟或心包手術史者；⑤對蒽環類藥物有過敏史者；⑤存在腫瘤侵犯心臟或原發性心臟腫瘤；⑥隨訪期間病死者。 本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，且臨床資料的查閱經患者或家屬同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料中心臟毒性評估方法 化療結束后隨訪1年，參考《蒽環類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）》[7]中相關標準評估心臟毒性，化療結束后定期監測患者心功能變化，首次為化療結束后1 個月，之后每3 個月檢測1 次，通過臨床癥狀、超聲心動圖及心肌特異性指標（如肌鈣蛋白）等檢查，綜合判斷化療結束后1年內慢性心臟毒性發生狀況，包括充血性心力衰竭、左心室射血分數降低的心肌病等。

1.2.2 基線資料收集與實驗室指標檢測方法 ①基線資料收集方法：查閱所有患者相關資料，采用本研究自制基線資料調查表收集患者的一般資料情況，主要內容包括年齡、臨床分期（ⅡA 期/ⅡB 期/ⅢA 期）及蒽環類藥物使用總劑量。 ②心電圖檢測方法：采用12導聯同步心電工作站檢測心電圖指標，檢測時患者保持仰臥位，準確記錄心電信號，并將獲得的數據傳輸到后臺心電圖工作站，紙速為25 mm/s，觀察患者竇性心動過速、R 波低電壓、ST 段抬高、T 波低平、QTc 間期延長等改變。 ③血壓檢測方法：采用上臂式電子血壓計（歐姆龍7012 型，歐姆龍大連有限公司，國械注進20182201847）測量患者血壓水平。④血清心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平：化療結束時抽取患者空腹肘靜脈血3 ml， 以3000 r/min 的速率（半徑10 cm）離心分離10 min，取血清，采用雙抗體夾心法測定cTnI 水平，試劑盒購自羅氏（中國）有限公司。 ⑤RHI： 采用Endo-PAT2000 及其自帶的軟件分析系統（Itamar Medical Inc.，Caesarea，Israel）檢測RHI，將袖帶束于受檢者肱動脈上2 cm處， 采集帶袖帶后5 min、 袖帶充氣后5 min 及袖帶快速放氣過程中的數據變化，之后采用系統軟件計算RHI。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析， 計數資料用率表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，組內不同時點比較采用重復度量方差檢驗；采用logistic 回歸分析檢驗RHI 與蒽環類藥物相關心臟毒性發生的關系；繪制受試者工作特征曲線（ROC），檢驗RHI 對蒽環類藥物相關心臟毒性發生的預測價值， 以曲線下面積 （AUC） 評價，AUC＞0.90 為預測價值較高，0.70＜AUC≤0.90 為預測價值中等，0.50＜AUC≤0.70 為預測價值較低，AUC≤0.50 為無預測價值。 檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 蒽環類藥物化療乳腺癌患者發生心臟毒性的單因素分析

單因素分析結果顯示，RHI 是影響蒽環類藥物化療乳腺癌患者發生心臟毒性的相關因素（P＜0.05）（表1）。

表1 蒽環類藥物化療乳腺癌患者發生心臟毒性的單因素分析

2.2 蒽環類藥物化療乳腺癌患者發生心臟毒性的多因素分析

將RHI 作為自變量（連續變量），將蒽環類藥物相關的心臟毒性發生狀況作為因變量（“1”=發生，“0”=未發生）， 多因素分析結果顯示，RHI 低是導致蒽環類藥物化療乳腺癌患者發生心臟毒性的獨立危險因素（P＜0.05）（表2）。

表2 蒽環類藥物化療乳腺癌患者發生心臟毒性的多因素分析

2.3 RHI 對蒽環類藥物相關的心臟毒性發生的預測價值分析

將乳腺癌患者化療結束時的RHI 作為檢驗變量， 將心臟毒性發生狀況作為狀態變量（“1”=發生，“0”=未發生），繪制ROC 曲線（圖1），結果顯示，RHI預測蒽環類藥物相關的心臟毒性發生風險的AUC 為0.814 （AUC 的95%CI：0.714～0.915）， 預測價值較理想。 在cut-off 值為1.410 時，其靈敏度和特異性分別為0.800、0.676。

圖1 RHI 預測蒽環類藥物相關的心臟毒性事件發生風險的ROC曲線

3 討論

蒽環類藥物為乳腺癌輔助化療中的重要藥物，通過形成蒽環-DNA 復合物，抑制DNA 復制和RNA 轉錄及腫瘤細胞增殖，改善患者預后[8]。心臟毒性是蒽環類藥物常見的不良反應，以慢性心臟毒性較為常見，在發生化療結束后1年內，其發病率為1.5%～5.0%，以充血性心力衰竭、心肌病為特征，增加患者病死風險[9]，提示乳腺癌患者蒽環類藥物慢性心臟毒性發性風險較高。 因此，探索可早期預測心臟毒性發生的指標尤為重要。

肌鈣蛋白、心電圖是蒽環類藥物致心臟毒性的常用檢測方法，雖能夠檢測到心功能變化情況，但對早期心肌損傷改變不敏感，僅能檢測到異常心律及心肌缺血等晚期改變，應用受限[10]。 研究顯示，蒽環類藥物心臟毒性的發生受多種因素影響，其中血管內皮功能障礙參與心臟毒性的發生、發展[11]。 血管內皮功能障礙可造成血管內促炎、促凝等特殊環境，從而損傷心肌細胞， 導致心肌病、 心力衰竭等心臟毒性發生[12]。RHI 是目前可反映血管內皮功能無創檢測的可靠指標，RHI 值越低提示內皮功能障礙越嚴重[13]。

本研究中，logistic 回歸分析結果顯示，RHI 低是乳腺癌患者蒽環類藥物相關的心臟毒性事件發生的獨立危險因素， 初步提示RHI 對蒽環類藥物相關心臟毒性的發生具有預測價值。 分析原因，內皮細胞可與炎癥細胞共同調節機體炎癥反應。 據報道，內皮細胞可介導炎癥細胞聚集于組織損傷部位，并與白細胞相互作用，加重炎癥反應，逐漸浸潤血管中膜，刺激纖維細胞釋放彈性蛋白，造成中膜平滑肌增生，進一步形成動脈粥樣硬化，引起心肌缺血性改變，導致心肌病變，增加心肌病發生風險[14]。 另外，血管內皮具有屏障作用，可對血液中進入血管壁的部分物質進行選擇性接受，若血管內皮結構被破壞，屏障作用會被消弱，血液中脂類物質易通過損傷的內皮細胞進入血管壁，引起動脈粥樣硬化，最終引發心肌病變[15]。 本研究繪制ROC 曲線結果顯示，RHI 預測蒽環類藥物相關的心臟毒性發生風險的AUC 為0.814， 預測價值較理想。 但本研究未動態監測乳腺癌患者化療期間RHI變化，研究結果仍待今后進一步證實。 建議未來可通過定期監測蒽環類藥物治療患者RHI，以此預測心臟毒性發生風險，早期給予個體化干預措施，以改善患者預后。

綜上所述，RHI 對乳腺癌患者蒽環類藥物相關的心臟毒性發生風險有一定預測價值，可作為心臟毒性發生的預測指標，指導防治方案的制訂。