沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合心臟康復治療在心力衰竭患者中的應用效果

蘇 衡 朱 君 王廣艷

江南大學附屬醫(yī)院心血管內科，江蘇無錫 214122

隨著我國老齡化程度的不斷加劇，心力衰竭（heart failure，HF）發(fā)病人數(shù)呈逐年上升的趨勢，目前尚未完全闡明HF 發(fā)病機制。 多項研究顯示，HF 與心肌重塑、內分泌系統(tǒng)過度激活有關[1-3]。 目前指南推薦[4]，HF的治療以利尿劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑為主。 沙庫巴曲纈沙坦是一種復合制劑，由沙庫巴曲及纈沙坦組成，前者可抑制腦啡肽酶活性，后者能選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體，達到減輕心臟負荷的治療作用[5]。但目前研究顯示[6]，藥物治療雖能獲得較好的短期效果，但長期用藥不良反應較多，且療效存在一定局限性，因此目前關于探討進一步提高HF 患者預后的方法，成為了心內科醫(yī)師關注的熱點。 隨著康復醫(yī)學的不斷發(fā)展，通過多種康復手段可明顯改善患者預后，對于HF 患者而言，進行心臟康復治療的相關研究較少，缺乏足量文獻加以證實[7]。 本研究中采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合心臟康復治療，對患者心功能指標、運動耐量及功能性體適能指標進行檢測。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月至2021年4月江南大學附屬醫(yī)院（以下簡稱“本院”）收治的71 例HF 患者作為研究對象，根據(jù)就診順序編號，采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（36 例）和對照組（35 例）。 觀察組中，男19 例，女17 例；年齡47～68 歲，平均（54.25±6.54）歲，HF 病程5 個月～2年，平均（1.14±0.12）年；合并基礎疾?。焊哐獕?0 例，2 型糖尿病11 例，冠狀動脈硬化性心臟病13 例，慢性阻塞性肺疾病7 例；平均動脈壓（95.21±8.47）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；體重指數(shù)（body mass index，BMI）17.25～28.69 kg/m2，平 均（22.28±3.24）kg/m2。對照組中，男18 例，女17 例；年齡44～67 歲，平均（55.15±7.68）歲；HF 病程6 個月～3年，平均（1.18±0.25）年；合并基礎疾?。焊哐獕? 例，2 型糖尿病7 例，冠狀動脈硬化性心臟病12 例，慢性阻塞性肺疾病11 例；平均動脈壓（96.14±7.18）mmHg；BMI 17.41～29.64 kg/m2，平均（22.82±4.14）kg/m2。 兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 納入標準：①參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》中相關標準[4]，明確診斷為HF；②參考紐約心功能分級（New York Heart Association，NYHA）相關標準[8]，分級為Ⅱ～Ⅲ級，能夠進行運動耐量試驗；③經(jīng)心電圖檢查患者為竇性心律。排除標準：①合并嚴重心肌病、瓣膜疾病、感染性疾病者；②合并嚴重心律失常者；③合并肺、肝、腎等重要臟器功能障礙者；④經(jīng)評估無法耐受本研究中運動耐量試驗、功能性體適能指標檢測者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均給予常規(guī)藥物治療干預，對照組口服沙庫巴曲纈沙坦（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20171054，生產批號：20180312，規(guī)格：100 mg×14 s），以50 mg/次為起始劑量，2 次/d，每隔2～4 周增加1 倍劑量，逐步調整，最終維持劑量為200 mg/次，2 次/d，根據(jù)患者病情及耐受程度調整劑量。

觀察組在對照組用藥基礎上增加心臟康復訓練，具體方法如下：①患者入院后參考《慢性穩(wěn)定性心力衰竭運動康復中國專家共識》 進行運動風險分層評估[9]，將其分為A、B、C 三個危險程度，其中A 級表示風險較低，C 級表示風險較高， 并以此為依據(jù)制定心臟康復運動計劃，確定訓練的時間、頻率、強度及類型， 且在康復訓練過程中1 周對患者進行1 次評估，根據(jù)評估結果再次調整訓練方案。 ②第1 周注重低強度活動， 指導患者在室內進行低強度的肢體活動，30～45 min/次，3～5 次/周，Brog 評分在6～12 分，靶心率＜癥狀限制性心率的50%。 ③第2 周開始每2 周增加1 次運動強度， 根據(jù)心電圖和血壓監(jiān)測進行調整。心臟康復操訓練20～40 min/次，3～5 次/周，Brog 評分在11～14 分時無需再增加運動強度， 靶心率＜癥狀限制性心率的60%～70%。 ④患者在心臟康復運動后出現(xiàn)不良癥狀如疲勞、乏力等，應適當減少運動頻率和降低運動強度。心臟康復治療期間由康復醫(yī)師定期隨訪，隨訪方式為電話、微信，解答患者疑問，并提出指導。

兩組患者均連續(xù)干預4 周。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較兩組患者治療前后心功能指標[6 min 步行試驗（6 minutes walking distance，6MWD）、左心室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）]，6MWD 在直走廊（40 m）進行，來回行走6 min，囑咐患者盡最大可能行走，測量最遠步行距離。 期間若出現(xiàn)呼吸困難、頭暈等不良反應，應立即停止試驗；LVFS 及LVEF 采用心臟彩色多普勒診斷儀 （荷蘭飛利浦，型號：PHILIPS-IE33）進行測量。②比較兩組患者干預前后的血清白細胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）、N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，在干預前1 d 及干預完成后次日抽取患者外周空腹靜脈血5 ml，采用江蘇省金壇市榮華低速離心機進行離心（離心半徑為13cm，離心轉速為2000 r/min），離心1.5 min，留取上清液，由專人采用江蘇省南京市基蛋生物科技干式熒光免疫法即時測定血清NT-proBNP 水平， 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者IL-6 水平。 ③比較兩組患者干預前后的功能性體適能指標，包括有氧耐力、靈活性/平衡性、上下肢肌力及上下肢柔韌性，參考相關文獻[10]，其中上肢肌力測試方法為30 s 曲臂測試， 記錄30 s內曲臂次數(shù)， 下肢肌力測試方法為30 s 坐位站立測試，記錄30 s 內坐位站立次數(shù)，有氧耐力測試方法為6 min 步行測試，記錄6 min 內步行距離，上肢柔韌性測試方法為背伸屈測試，記錄上肢背伸距離，下肢柔韌性測試方法為中指勾腳尖測試，本研究中中指伸出腳尖距離取負值， 中指未伸出腳尖距腳尖距離取正值，靈活性/平衡性測試方法為1.83 m 折返走測試，記錄測試所需時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析， 計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者干預前后心功能指標的比較

干預前，兩組患者的LVFS、LVEF 及6MWT 比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）； 干預后， 兩組患者的LVFS、LVEF 均高于干預前，6MWT 長于干預前，且觀察組的LVFS、LVEF 均高于對照組，6MWT 長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者干預前后心功能指標的比較（±s）

表1 兩組患者干預前后心功能指標的比較（±s）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；LVFS：左心室短軸縮短率；LVEF：左心室射血分數(shù)；6MWT：6 min 步行試驗

組別 LVFS（%）干預前 干預后6MWT（m）干預前 干預后LVEF（%）干預前 干預后對照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值20.06±3.75 19.94±3.86 0.140 0.889 22.06±4.28a 26.23±3.54a 4.713＜0.001 207.93±82.75 201.72±85.15 0.328 0.743 300.62±82.74a 396.84±103.85a 4.561＜0.001 27.86±6.31 28.35±6.23 0.347 0.729 35.08±8.14a 45.15±7.50a 5.715＜0.001

2.2 兩組患者干預前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比較

干預前，兩組患者的NT-proBNP 及IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；干預后，兩組患者的NT-proBNP 及IL-6 水平均低于干預前，且觀察組的NT-proBNP 及IL-6 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者干預前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比較（±s）

表2 兩組患者干預前后NT-proBNP 及IL-6 水平的比較（±s）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05；NT-proBNP：N 末端B 型利鈉肽原；IL-6：白細胞介素-6

組別 NT-proBNP（pg/ml）干預前 干預后IL-6（pg/ml）干預前 干預后對照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值4274.75±233.88 4285.12±264.92 1.015 0.097 1664.73±128.35a 947.58±86.72a 14.695＜0.001 104.85±15.86 104.72±15.94 0.045 0.972 96.53±12.67a 81.48±10.29a 5.985＜0.001

2.3 兩組患者干預前后功能性體適能指標的比較

干預前， 兩組患者功能性體適能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；干預后，觀察組各功能性體適能指標均優(yōu)于干預前，對照組靈活性/平衡性指標優(yōu)于干預前， 且觀察組的上下肢肌力及柔韌性、有氧耐力及靈活性/平衡性均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組干預前后上下肢肌力及柔韌性、有氧耐力比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者干預前后功能性體適能指標的比較（±s）

表3 兩組患者干預前后功能性體適能指標的比較（±s）

注 與本組干預前比較，aP＜0.05

組別 下肢肌力（次）干預前 干預后有氧耐力（m）干預前 干預后上肢肌力（次）干預前 干預后對照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值10.48±0.66 10.54±0.71 0.401 0.689 11.35±0.72 12.63±0.68a 8.376＜0.001 207.93±82.75 201.72±85.15 0.328 0.743 300.62±82.74a 396.84±103.85a 4.561＜0.001 15.11±0.48 15.04±0.53 0.634 0.528 15.72±0.62 16.49±0.68a 5.423＜0.001組別 下肢柔韌性（cm）干預前 干預后上肢柔韌性（cm）干預前 干預后靈活性/平衡性（s）干預前 干預后對照組（n=35）觀察組（n=36）t 值P 值-9.98±1.90-10.16±1.94 0.430 0.669-8.63±2.05-9.58±1.86a 2.224 0.029 18.93±2.15 18.72±2.07 0.456 0.650 18.76±2.04 14.14±1.92a 10.688＜0.001 9.95±0.39 9.93±0.42 0.226 0.822 9.61±0.46a 9.07±0.37a 5.928＜0.001

3 討論

我國老齡化程度的加劇導致冠心病、高血壓患者數(shù)量的上升，HF 患者的數(shù)量也呈逐年上升的趨勢。目前研究顯示，HF 屬于各類心血管疾病的晚期表現(xiàn)[11]，5年生存率不足50%， 對患者生命健康構成嚴重威脅。 指南推薦HF 的治療原則為保護心肌，逆轉、改善或延緩患者心室重構進程，雖出現(xiàn)了多種新型治療藥物，但患者遠期療效仍存在一定局限性[4]。

沙庫巴曲纈沙坦自2017年被我國批準上市以來，在HF 患者的治療中發(fā)揮重要作用，研究證實其可抑制機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活，改善HF患者的心室重構， 同時還具有抑制利鈉肽降解的作用，升高循環(huán)中的利鈉肽濃度達到抑制心肌肥大及纖維化的目的。目前研究證實[12-13]，沙庫巴曲纈沙坦在難治性HF 患者中具有較好的治療效果，同時安全性較高。 隨著康復醫(yī)學的發(fā)展，2013年美國心臟病學會基金會將運動康復歸入慢性穩(wěn)定性HF 患者ⅠA 類推薦[14]，通過抗阻運動、耐力運動、彈性運動可改善患者心肺功能。 國內學者關于HF 患者康復運動的報道指出， 有氧運動能夠改善慢性HF 患者的運動耐力，但對心排量的改善效果不佳。 DE Gregorio 等[15]研究顯示，抗阻運動能夠降低動脈管壁的厚度，擴大動脈管徑，抗阻運動對動脈血流改善效果優(yōu)于有氧運動。 本研究結果顯示， 干預后觀察組的LVFS、LVEF 均高于對照組，6MWT 長于對照組，NT-proBNP 及IL-6 水平均低于對照組，上下肢肌力、柔韌性、有氧耐力及靈活性/平衡性均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。NT-proBNP 是目前評估心室重構嚴重程度的常用指標，研究指出，在心室壁壓力增加、缺血等情況下可刺激心室細胞大量合成NT-proBNP 并分泌入血， 此外神經(jīng)刺激及機械刺激均可使心室細胞合成及釋放NT-proBNP， 檢測NT-proBNP 能有效評估患者心功能情況[16-18]。 IL-6 是一種炎癥因子，在炎癥反應的早期，IL-6 呈高水平表達，其可激活機體RAAS，降低心肌細胞收縮功能，減少心排量[19]。 相關研究指出[20]，心臟康復對HF 患者有益的機制為運動訓練可減輕內皮功能障礙，從而改善心肌灌注，通過間歇性局部缺血來擴張冠狀血管和刺激新的血管形成，改善機體炎癥反應及心室重構進程，故觀察組NT-proBNP 及IL-6水平低于對照組。 相關研究顯示[21]，運動康復能夠提高骨骼肌線粒體氧化酶活性及骨骼肌毛細血管密度，增加機體Ⅰ類肌纖維。故本研究中觀察組心臟康復后心功能指標及功能性體適能指標優(yōu)于對照組。

綜上所述， 沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合心臟康復較單純藥物治療能進一步提高HF 患者心功能指標，降低NT-proBNP 及IL-6 水平，改善患者功能性體適能指標。