認(rèn)識(shí)降糖藥新寵GLP-1受體激動(dòng)劑

●濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師 王建華

最近，經(jīng)常有糖尿病患者及基層醫(yī)生向我咨詢關(guān)于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑的一些問(wèn)題，筆者從中發(fā)現(xiàn)人們對(duì)這類藥物普遍缺乏了解。由于此類藥物也是針劑，有些患者將其與胰島素混為一談，甚至有些1型糖尿病患者想把胰島素停掉，改用一周打一次的GLP-1RA周制劑。因此，很有必要科普一下這方面的知識(shí)。

1.何謂胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）？

上世紀(jì)60年代，國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖的促胰島素分泌作用明顯強(qiáng)于靜脈注射葡萄糖，提示腸道可能存在能夠促進(jìn)胰島素分泌的降糖物質(zhì)。隨后發(fā)現(xiàn)它是由小腸上皮細(xì)胞中的L細(xì)胞分泌的一類降糖激素，命名為“腸促胰島素”，其主要成分是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），它所刺激的胰島素分泌量約占全部胰島素分泌量的50%～70%。

關(guān)于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制，除了大家熟知的“胰島素分泌不足”及“胰島素抵抗”之外，腸道GLP-1生成減少以及由此導(dǎo)致的腸促胰島素效應(yīng)減弱也是一個(gè)非常重要的致病原因。

由于自身分泌的GLP-1在體內(nèi)存在時(shí)間很短，幾分鐘內(nèi)就會(huì)被“二肽基肽酶”降解失活，因此，天然GLP-1不適合直接用于臨床治療，但這一發(fā)現(xiàn)還是給2型糖尿病治療提供了新的思路。

2.GLP-1受體激動(dòng)劑是如何發(fā)揮降糖作用的？

經(jīng)過(guò)科學(xué)家的不懈努力，終于研發(fā)出胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）這種新型降糖藥物。GLP-1RA與體內(nèi)天然GLP-1氨基酸序列有部分或完全同源性，具備同樣的生物活性，但不容易被降解、作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，能很好地滿足臨床治療需要。

GLP-1RA主要是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素（一種升血糖激素）、抑制食欲、延緩胃排空等多重機(jī)制發(fā)揮降糖作用。

更加神奇的是，由于GLP-1的降糖作用是葡萄糖依賴性的，當(dāng)血糖濃度低于4～5毫摩/升時(shí)，它就不再發(fā)揮作用，單獨(dú)使用時(shí)一般不會(huì)引起低血糖。換句話說(shuō)，它既能降糖卻又不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，故被譽(yù)為“智能”降糖藥物。

3.GLP-1RA與胰島素有何區(qū)別？是否可以代替胰島素？

首先，兩者來(lái)源不同，天然的GLP-1是經(jīng)食物刺激后由腸道L細(xì)胞分泌入血、能夠刺激胰島素分泌的激素，而胰島素是由人體胰腺β細(xì)胞分泌的降糖激素。

其次，兩者的作用也不完全一樣，除了都有降糖之外，GLP-1RA還可有多重獲益，如減輕體重、心血管獲益等，而胰島素則可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（糖、蛋白質(zhì)和脂肪）合成和儲(chǔ)存，使患者體重增加。

第三，GLP-1RA的降糖機(jī)制主要是刺激胰島素分泌，因此，不適合胰島功能完全喪失的糖尿病患者（如1型糖尿病患者），而胰島素可用于各類糖尿病患者的降糖治療。

由此可知，GLP-1RA和胰島素雖然都是針劑，但卻是兩類完全不同的藥物。GLP-1RA能否代替胰島素（或口服降糖藥），不能一概而論，要因人而異。對(duì)于尚保留部分胰島功能的2型糖尿病患者，可以根據(jù)情況，嘗試用GLP-1RA代替胰島素，也可以考慮將兩者聯(lián)用，減少原來(lái)的胰島素用量。

4.GLP-1受體激動(dòng)劑有哪些優(yōu)勢(shì)？

“一專多能”是GLP-1受體激動(dòng)劑的一大特點(diǎn)，除了降糖之外，還可減輕體重（尤其是內(nèi)臟脂肪）、降低血壓、改善血脂紊亂、減輕脂肪肝，尤其是對(duì)心臟和腎臟具有保護(hù)作用，可以減少心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，而這些對(duì)于糖尿病患者尤為重要。

有資料顯示：GLP-1受體激動(dòng)劑可使患者糖化血紅蛋白（HbA1c）下降1.0%～1.5%，體重平均減少3～5千克，收縮壓下降2～6毫米汞柱。

5.GLP-1受體激動(dòng)劑有哪些副作用？

胃腸道反應(yīng) 這是最常見(jiàn)的副作用，主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，多為輕、中度。故建議剛開(kāi)始應(yīng)用此類藥物時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增大用藥劑量，以增強(qiáng)患者的耐受性。

低血糖 單獨(dú)使用一般不會(huì)導(dǎo)致低血糖，但若與磺脲類或胰島素聯(lián)用，應(yīng)注意防范低血糖發(fā)生。

罕見(jiàn)不良反應(yīng) 有胰腺炎、皮疹等。

這個(gè)小說(shuō)，討論經(jīng)由情感和行動(dòng)的試煉而得到的關(guān)于人與自我、外界關(guān)系的見(jiàn)證。這個(gè)命題我感興趣。它其實(shí)是關(guān)于人的個(gè)體存在，關(guān)于叛逆心靈置身及對(duì)峙工業(yè)化社會(huì)和墮落時(shí)代的代價(jià)。最終我們一直在尋找的是精神的故鄉(xiāng)，而非一個(gè)俗世的時(shí)代之中的位置。

6.GLP-1受體激動(dòng)劑適合哪些患者？

該藥適用于單用口服降糖藥或者注射基礎(chǔ)胰島素，血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。鑒于它能明顯減重并使心腎獲益，因此，尤其適合肥胖、合并心血管疾病或慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者，同樣也適合那些暫無(wú)心血管疾病但具有心血管病危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，如年齡≥55歲，有高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化（頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等）及微量白蛋白尿的患者。

7.哪些糖尿病患者禁用GLP-1受體激動(dòng)劑？

（1）由于GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌來(lái)發(fā)揮降糖作用，故1型糖尿病、胰島功能嚴(yán)重衰竭的2型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒患者禁用；

（2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史者，或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN2）者禁用；

（3）有急、慢性胰腺炎的糖尿病患者，以及對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者禁用；

（4）由于缺乏相關(guān)的用藥經(jīng)驗(yàn)，目前不建議在妊娠、哺乳期婦女及18歲以下少年兒童中使用。

8.GLP-1受體激動(dòng)劑的分類、用法及代表藥物

目前上市的GLP-1受體激動(dòng)劑均為針劑，通過(guò)皮下注射給藥。根據(jù)藥物的作用維持時(shí)間長(zhǎng)短不同，可分為：

（1）短效制劑：如貝那魯肽（誼生泰）、艾塞那肽（百泌達(dá)）等，側(cè)重于降低餐后血糖；

（3）長(zhǎng)效制劑：即每周打一次的“周制劑”，有司美格魯肽（諾和泰）、度拉糖肽（度易達(dá)）、艾塞那肽微球（百達(dá)楊），對(duì)空腹及餐后血糖均有效，降低空腹血糖更明顯。

GLP-1受體激動(dòng)劑既可單用，也可與口服降糖藥（如雙胍類、SGL-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等）或胰島素聯(lián)用。當(dāng)GLP-1受體激動(dòng)劑與磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素（如地特胰島素或甘精胰島素）聯(lián)用時(shí)，應(yīng)酌情減少磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素的劑量，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由GLP-1受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素組成的的復(fù)方制劑（德古胰島素利拉魯肽注射液，商品名“諾和益”）新近已在國(guó)內(nèi)上市。

總之，GLP-1的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義，它對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究及臨床治療必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。鑒于GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)越的減重效果和良好的安全性，部分產(chǎn)品已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)用于肥胖或超重成人的慢性體重管理，為肥胖癥治療開(kāi)啟了新的篇章。

降糖藥口服時(shí)機(jī)有講究

口服降糖藥種類較多，因降糖機(jī)制不同而用法不同，且多與進(jìn)餐時(shí)間有關(guān)，好幾種降糖藥是不能在餐后補(bǔ)服的。

1.拜糖平、卡博平、倍欣等a-葡萄糖苷酶抑制劑,應(yīng)在餐時(shí)與第一口飯同時(shí)嚼服。如餐后服用則起不到降糖效果。

2.常用的諾和龍、唐力等格列奈類降糖藥，屬胰島素促泌劑,其降糖作用迅速而短暫，主要用于控制餐后高血糖。餐前半小時(shí)或進(jìn)餐后服用均可引起低血糖，應(yīng)在餐前5～30分鐘服用，不進(jìn)餐不服藥。

3.常用的優(yōu)降糖、達(dá)美康、美吡達(dá)、迪沙片、糖適平等磺脲類藥物，降糖作用需要半小時(shí)才起效，作用高峰一般在服藥后2～3小時(shí)出現(xiàn)，應(yīng)在餐前20～30分鐘服用。