糖尿病特殊醫學用途配方食品中蛋白質設計研究進展

劉碧琦，王巖，姜毓君，滿朝新，張微，費鵬，郭鸰

（1.東北農業大學食品學院乳品科學教育部重點實驗室，哈爾濱 150030；2.南陽理工學院張仲景康養與食品學院，河南 南陽 473000）

0 引言

2019年全球約4.63億20～79歲成人患有糖尿病，預計到2030年，糖尿病患者會達到5.78億。其中，中國患病人數高達1.164億，糖尿病負擔最重[1-2]。預防、控制及治愈糖尿病的各種方案被不斷探索。目前，除了傳統的胰島素治療和抗糖尿病藥物外，營養素（蛋白質[3-4]、碳水化合物[5]、維生素[6]、礦物質[7]、膳食纖維[8]等）在糖尿病的治療被越加重視。

隨著對糖尿病致病機理的深入研究，人們對乳源生物活性物質（蛋白質、肽）的抗糖尿病特性越來越感興趣，從乳中提取的生物活性蛋白質和肽在預防與治療糖尿病方面具有重要作用[9]。開發具有針對性的糖尿病特醫食品已是大家關注的焦點。本文綜述了乳源生物活性物質的抗糖尿病作用機制，以及這些活性成分在體內、體外實驗中的研究進展。

1 糖尿病特醫食品概述

特殊醫學用途配方食品，簡稱特醫食品。根據GB 29922-2013《特殊醫學用途配方食品通則》[10]規定將其定義為：為了滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態人群對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的配方食品。其中，特定全營養配方食品是指單一營養來源能夠滿足目標人群在特定疾病或醫學狀況下營養需求的特殊醫學用途配方食品，主要包括糖尿病、腎病、脂肪酸代謝異常、食物蛋白過敏等13種常見特定全營養配方食品。

早在20世紀80年代，國際上針對特醫食品就制定了相關的標準和管理措施，并形成了較完善的管理體系[11]。國外的糖尿病特醫食品主要包括美國雅培的益力佳SR營養配方粉、德國華瑞公司的瑞代（腸內營養乳劑TPF-D）、達能紐迪希亞的康全力（腸內營養混懸液TPF-DM）和雀巢的佳膳適糖全營養配方粉等。

我國的糖尿病特醫食品相關技術研究尚處于起步階段，多以腸內營養制劑形式生產糖尿病特醫食品，且此類產品多被當做藥品進行監管[12]。目前國內的糖尿病特醫食品包括西安力邦的立適康賽瑞斯營養素、廣州紐健生物科技的紐健唐勻、哈爾濱拜侖斯特的唯卡能低GI蛋白固體飲料（粉劑）、海力生糖尿病輔食型（粉劑）和力存維平低GI型全營養素等。

2 糖尿病特醫食品配方食品設計原則

特定全營養配方食品的目的是提供足夠的能量和營養素來滿足患者生理需要，以降低營養不良的風險或水平，其中營養素包括不同濃度的碳水化合物、不飽和脂肪酸、蛋白質、維生素和礦物質等物質[13]。根據GB 29922-2013《特殊醫學用途配方食品通則》、《成人糖尿病患者膳食指導》[14]規定糖尿病特醫食品配方設計應滿足以下原則，蛋白質的推薦供能比10%～20%，對于患有腎病的糖尿病患者應適當限制總蛋白質的入量，并且優質蛋白質所占比例不應少于50%；脂類物質推薦供能比為20%～35%，同時應適當提高多不飽和脂肪酸含量；碳水化合物的推薦供能比30%～60%，并滿足低升糖指數GI≤55；膳食纖維的能量系數，按照碳水化合物能量系數的50%計算，且含量不低于1.4 g/418.59 kJ；維生素要全面且豐富，需要富含13種維生素；嚴格控制鈉、鉀、鐵、鎂等礦物質的含量，可以選擇性添加鉻、鉬、氟等微量元素。

3 糖尿病特醫食品配方食品中蛋白質設計

3.1 來源

糖尿病特醫食品中蛋白質的主要來源包括乳制品、植物、肉類、魚類中的優質蛋白，例如乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白以及眾多具有功能性的支鏈氨基酸等[12]。優質蛋白的氨基酸模式更加接近人體蛋白質的氨基酸模式，而且更容易被人體消化吸收。國內外部分市售的糖尿病特醫食品對照如表1所示。

表1 國內外部分市售的糖尿病特醫食品對照

3.2 乳源生物活性物質的抗糖尿病性質

酪蛋白和乳清蛋白是乳中最主要的兩種蛋白質，具有良好的消化率和多種促進健康的特性，如抗氧化、抗糖尿病及免疫調節等[15]。乳中生物活性肽也由酪蛋白和乳清蛋白供給，在母體蛋白質序列內是非活性的，在胃腸消化過程中或乳加工過程中通過蛋白水解酶釋放出來[16]。同時也具有降血糖、抗菌、抗高血壓、抗氧化及免疫調節等多種活性[17]。而且乳生物活性肽可以充分被腸腔吸收到血液中[18]，這也是它們能被當做糖尿病特醫食品的原因之一。

乳源生物活性物質的抗糖尿病作用機制非常復雜，涉及眾多分子和細胞機制以及葡萄糖代謝與轉運和胰島素的合成等方面，包括抑制二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）、降低血糖、改善胰島素抵抗、改善胰島β細胞功能等[19-22]。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）屬于體內刺激胰島素分泌的腸促胰島素，同時促進胃排空，但二者極易被外切酶DPP-IV分解從而影響其降糖作用[23]，所以抑制DPP-IV對治療糖尿病至關重要。酪蛋白和乳清蛋白及其肽是DPP-IV抑制劑的有效來源，其抑制特性與所含特定的氨基酸序列有直接關系，且多以高比例的疏水性氨基酸為主，例如在N端具有色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或 苯丙氨酸，在第二位具有脯氨酸或色氨酸，在C端具有脯氨酸等[9]，這些疏水性氨基酸能夠增強與DPP-IV活性位點相互作用的能力[24]。此外，DPP-IV抑制劑對DPP-IV作用模式多以競爭性和非競爭性抑制為主，通過作為DPP-IV的底物與酶的作用位點相結合，從而抑制DPP-IV活性[25]。與其他糖尿病藥物相比，DPP-IV抑制劑具有較少的副作用，并且已經開發出許多合成的DPP-IV抑制劑，它們在治療II型糖尿病方面顯示出非常重要的作用[26]。

3.2.1 體內實驗

乳源生物活性蛋白和肽在體內的抗糖尿病作用見表2。在動物試驗中發現補充酪蛋白和乳清蛋白及其肽能夠改善糖尿病的并發癥，例如促進褐家鼠和SW小鼠的傷口愈合、減少雄性白化小鼠的大腦神經元損傷以及減輕高血糖誘導的氧化應激所導致SD大鼠的肝損傷等[27-33]。大量人體實驗表明，乳清蛋白和酪蛋白及其肽在治療糖尿病方面具有重要作用。通過對不同年齡段的II型糖尿病患者進行膳食干預，結果發現乳清蛋白和酪蛋白及其肽能夠控制餐后血糖，提高胰島素水平，改善受試者的健康狀況[34-41]。利用隨機、對照、交叉試驗評估II型糖尿病患者餐前乳清蛋白對骨轉換的影響，發現乳清蛋白可以促進骨轉換，而II型糖尿病的特點是骨折風險增加，說明乳清蛋白在治療II型糖尿病并發癥方面也能發揮作用[39]。

表2 乳源生物活性蛋白和肽在體內的抗糖尿病作用

3.2.2 體外實驗

乳源生物活性蛋白和肽在體外抗糖尿病作用如表3所示。常見的乳源生物活性蛋白和肽的主要來源是牛乳、羊乳以及駱駝乳。研究發現，這些乳中的乳清蛋白和酪蛋白及其肽在預防和治療II型糖尿病方面具有積極作用，它們通過抑制DPP-IV和α-葡萄糖苷酶來發揮抗糖尿病活性，并阻止腸促胰島素在人體內降解，進而延長其半衰期，達到改善糖尿病的效果[42-48]。在細胞模型中，乳清蛋白和酪蛋白及其肽在STC-1細胞和HepG2細胞中可調節胰島素分泌、抑制DPPIV活性并且改善胰島素抵抗，這也表明它們在胰島素抵抗和糖尿病的防治中具有潛在作用[49-52]。

表3 乳源生物活性蛋白和肽體外抗糖尿病作用

3.2.3 全乳蛋白

部分研究證明了全乳蛋白在體內的抗糖尿病作用。Yajie Zheng等人[53]通過對II型糖尿病患者每天兩次10 g駱駝奶粉持續4周后，發現空腹血糖和餐后2 h血糖以及血清總膽固醇含量均有所下降。在動物試驗中，通過給大鼠飼喂巴氏殺菌、粉末殺菌和蒸發殺菌3種不同的駱駝乳，發現低溫加工濃縮乳是維持正常血糖水平和確保糖尿病患者最佳腎和肝功能的一種方法[54]。Yan Li等人[55]發現飼喂驢奶粉4周后，2型糖尿病大鼠血糖降低，機體清除自由基的能力增強，體內抗氧化水平升高，胰島素抵抗得到改善。

在體外實驗中，Priti Mudgil等人[56]研究駱駝乳蛋白水解物中抗糖尿病成分發現，駱駝中的乳蛋白水解物具有較強的DPP-IV抑制活性。同時，有研究表明駱駝奶及其成分還具有其他潛在的治療特性，如抗致癌、抗高血壓和腎保護潛力[56]。Alice B.Nongonierma等人[57]用胰蛋白酶水解駱駝奶，發現其蛋白質水解物具有DPP-IV抑制特性，IC50值介于（0.52±0.06）mg/mL和（1.26±0.13）mg/mL之間。

4 結果與展望

越來越多的證據表明乳制品可用于預防和治療糖尿病，原因在于乳制品中含有包括乳蛋白質（酪蛋白、乳清蛋白及其肽類）在內的營養素。特醫食品的研究中利用乳蛋白質來開發糖尿病特定全營養配方食品日益受到關注。本文結合蛋白來源和乳源生物活性物質的抗糖尿病性質對糖尿病特殊醫學用途配方食品中蛋白質設計做出全面總結。

乳源生物活性蛋白及其肽具有抑制DPP-IV活性、降低血糖、改善胰島素抵抗、改善胰島β細胞等功能，是糖尿病特醫食品中優質蛋白的重要來源。由于作用機理較為復雜，目前對于其抗糖尿病特性的研究僅局限于DPP-IV活性抑制促進腸促胰島素分泌兩個方面，對其中的肽組分、氨基酸組成等研究尚不明確。此外，許多體內外試驗表明乳源生物活性成分具有抗糖尿病特性，但是否具有長期影響還尚不可知。它們雖然可以為改善血糖控制提供快速解決的方案，但是健康均衡的飲食和適當的運動才是糖尿病預防和治療的基石。