阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療川崎病的效果預(yù)測(cè)及影響因素分析

黃紅艷，白 玉，楊琳東

(延安市人民醫(yī)院兒科，陜西 延安 716000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種兒童急性全身性中、小血管炎，其主要累及冠狀動(dòng)脈。川崎病多發(fā)于5歲以下小兒，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、全身性紅斑(皮疹)、頸淋巴結(jié)腫大、球結(jié)膜充血等，若不及時(shí)治療，可惡化成冠狀動(dòng)脈瘤[1]。目前，臨床上針對(duì)KD的治療，主要以阿司匹林聯(lián)合靜滴丙種球蛋白進(jìn)行干預(yù)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，該治療方法在KD患兒中應(yīng)用，仍有部分患兒獲益不明顯，且存在病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張[2-4]。如何提升KD患兒的治療效果一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。故本研究分析在我院接受阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒的病例資料，旨在探索影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的因素，并提出相應(yīng)的干預(yù)策略。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月在延安市人民醫(yī)院接受阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療的68例KD患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③年齡1～5歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前三個(gè)月內(nèi)有使用過(guò)抑制劑類藥物者；②除KD病情外，還合并有肝腎病、惡性腫瘤、免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病者；③對(duì)阿司匹林及丙種球蛋白藥物過(guò)敏者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患兒監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意。

1.2研究方法

1.2.1 治療方法

所有患兒入院確診后，首先均給予常規(guī)治療，如補(bǔ)充液體、保肝護(hù)胃、糾正電解質(zhì)等，并給予口服阿司匹林片(國(guó)藥準(zhǔn)字H22025382)10mg·kg-1·d-1，每天3次。在退熱3d后，可將服用劑量減少為3～5mg·kg-1·d-1，至C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血小板等恢復(fù)正常，一般在發(fā)病后6～8周停藥。靜脈滴注丙種球蛋白(國(guó)藥準(zhǔn)字S19993015)，劑量為2g·kg-1·d-1。若無(wú)反應(yīng)型川崎病則給予阿司匹林+氯吡格雷口服抗血小板，氯吡格雷用藥劑量為1mg·kg-1·d-1，抗血小板藥物應(yīng)用時(shí)間為3個(gè)月。

1.2.2資料收集

通過(guò)查閱68例KD患兒的電子病歷，獲取患兒的臨床信息，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、發(fā)熱時(shí)間、入院時(shí)冠脈損害情況、入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、治療過(guò)程中的并發(fā)癥(呼吸道感染、消化道出血、冠脈擴(kuò)張)等。其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括白蛋白(albumin，Aib)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。

1.2.3療效評(píng)價(jià)與分組

療效評(píng)價(jià)：參考小兒川崎病診療標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患兒持續(xù)治療30d后的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。①治愈：患兒發(fā)熱、黏膜充血等臨床癥狀完全消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：患兒發(fā)熱、黏膜充血等臨床癥狀均顯著改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本恢復(fù)正常；③無(wú)效：患兒發(fā)熱、黏膜充血等臨床癥狀改變緩慢者，或未出現(xiàn)改善，或呈加重趨勢(shì)。根據(jù)對(duì)患者治療結(jié)束后的療效評(píng)價(jià)情況，將治愈、好轉(zhuǎn)的患者納入有效組，無(wú)效的患者納入無(wú)效組。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1 影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的單因素分析

根據(jù)治療后的療效情況，有效組53例(77.94%)，無(wú)效組15例(22.06%)，其中無(wú)效組的年齡、性別、BMI、冠脈損害、Aib、WBC、FIB及治療過(guò)程中的并發(fā)癥與有效組對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但無(wú)效組的發(fā)熱時(shí)間更長(zhǎng)，PCT、CRP、IL-6水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為5.333、2.834、3.897、2.379，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的單因素分析

2.2預(yù)測(cè)阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的ROC曲線分析

PCT、CRP及IL-6表達(dá)水平在預(yù)測(cè)阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的曲線下面積分別為0.842、0.903、0.778，其中CRP指標(biāo)的靈敏度和特異度優(yōu)于PCT、IL-6指標(biāo)，見(jiàn)表2及圖1。

表2 血清PCT、CRP及IL-6指標(biāo)的ROC曲線分析結(jié)果

2.3 影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的多因素分析

以表1單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素(發(fā)熱時(shí)間、PCT、CRP、IL-6)作為自變量，并結(jié)合表2的截?cái)嘀担杂绊懐熜闆r為因變量進(jìn)行Logistic回歸，賦值情況見(jiàn)表3。Logistic回歸分析顯示發(fā)熱時(shí)間>7d、PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL是影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的危險(xiǎn)因素，其OR值及95%CI分別為1.853(1.062～5.823)、3.766(1.965～12.823)、2.214(1.482～8.312)、3.755(2.154～11.594)，P<0.05，見(jiàn)表4。

表3 阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果影響因素的賦值

表4 影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的多因素Logistic回歸分析

3討論

3.1阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白可治療KD患兒

KD作為一種急性發(fā)熱出疹性疾病，主要病理改變?yōu)槿硌苄圆∽儯浒l(fā)病機(jī)制可能與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、機(jī)體免疫低下、抵抗力低下等有關(guān)[5-9]。目前臨床上常用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療KD，該方法能有效緩解患者的臨床癥狀。丙種球蛋白屬于被動(dòng)免疫，在進(jìn)入機(jī)體后會(huì)自動(dòng)把免疫球蛋白內(nèi)的大量抗體輸送至免疫系統(tǒng)，提高患者的免疫抵抗能力，發(fā)揮抵制病菌侵襲的作用[10]。阿司匹林是抑制血小板聚集的經(jīng)典藥物。眾所周知，血小板源性血管活性介質(zhì)可以提升血管的通透性及血小板聚集率，引起血管堵塞、血栓出現(xiàn)。阿司匹林曾用于治療冠心病，具有抗血小板聚集作用，在抑制血栓栓塞中發(fā)揮重要作用[11]。因此，在治療KD患者時(shí)，適當(dāng)給予小劑量阿司匹林干預(yù)，其療效會(huì)大大提升。然而，有研究表明，阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白在治療KD的療效中，部分患者獲益不明顯[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白在治療KD患兒中，有22.06%患兒的臨床癥狀未得到改善。可見(jiàn)，探尋阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒的影響因素意義重大。

3.2影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的因素分析

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱時(shí)間>7d、PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL是影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒效果的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。患兒在生長(zhǎng)期時(shí)，其機(jī)體免疫力相對(duì)成人要低。而發(fā)熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，各種微生物毒素持續(xù)復(fù)制及作用，會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞大量凋亡，冠脈持續(xù)性嚴(yán)重?fù)p害，從而導(dǎo)致補(bǔ)體(丙種球蛋白)活化物在預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷中失去一定的作用，影響治療效果。PCT是一種反映全身炎癥活躍程度的細(xì)胞因子。細(xì)菌感染或微生物毒素作用時(shí)，多臟器的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞都會(huì)在IL-6的作用下合成并分泌PCT，從而使患者血清PCT濃度增高[13]。因此可推測(cè)，KD患兒的血清PCT表達(dá)水平越高，往往預(yù)示著患兒機(jī)體內(nèi)微生物毒素越趨于嚴(yán)重，使得阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白在干預(yù)病情時(shí)受到一定的限制。CRP是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的敏感指標(biāo)，機(jī)體在受到微生物入侵或者受到炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞可合成CRP。當(dāng)機(jī)體組織損傷或受細(xì)菌感染時(shí)，血清中的CRP濃度水平會(huì)隨著病情的發(fā)展逐步增高。CRP通常在疾病初發(fā)的5～8h后，可在外周血中檢測(cè)到，并在發(fā)病24～36h后達(dá)到高峰值，其敏感度極高。有研究表明，CRP表達(dá)水平的變化與KD的病情演變密切相關(guān)[14]。KD本屬于炎癥性疾病，CRP表達(dá)水平的升高，預(yù)示著患者炎癥越嚴(yán)重，相關(guān)肝臟細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，致使阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療KD患兒時(shí)藥效作用較慢，且效果難達(dá)預(yù)期。另外，IL-6在炎癥反應(yīng)的過(guò)程中扮演重要角色，IL-6為成纖維細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，能使B細(xì)胞前體產(chǎn)生抗體，促進(jìn)免疫球蛋白分泌及再次免疫應(yīng)答。因此在炎性因子作用下，血管受損、血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化，會(huì)加快KD病情的發(fā)生發(fā)展，增加治療難度。

3.3干預(yù)策略

基于上述影響因素分析，特提出以下干預(yù)策略：患兒一旦發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、頭疼、皮疹，應(yīng)及時(shí)到院就診，積極治療，避免病情快速進(jìn)展而影響治療效果。臨床醫(yī)生在診斷時(shí)，詢問(wèn)患者的發(fā)熱時(shí)間，診斷中除了考慮發(fā)高燒及其他病情外，還應(yīng)考慮KD病的可能性，并進(jìn)一步確診。同時(shí)做好相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果予以分析。當(dāng)發(fā)現(xiàn)患兒的PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL時(shí)，應(yīng)在充分評(píng)估患兒的耐藥情況下，適當(dāng)增加藥物劑量、或增加用藥次數(shù)、或配合其他相關(guān)藥物進(jìn)行干預(yù)，方能提高KD患兒的治療效果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)及PCT、CRP、IL-6指標(biāo)升高均是影響阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療川崎病患兒效果的因素，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等相關(guān)癥狀應(yīng)及時(shí)到院就診，并做好相關(guān)指標(biāo)檢查。