多酚對食源性晚期糖基化終末產物及其誘導的相關疾病的抑制作用研究進展

孔盈斐，梁迎崗，熊前進，歐陽宇，馮瑩娜，吳 茜,*

（1.湖北工業大學 發酵工程教育部重點實驗室，湖北省工業微生物重點實驗室，細胞調控與分子藥物“111”引智基地，湖北 武漢 430068；2.湖北省地質調查院，湖北 武漢 430000）

美拉德反應廣泛存在于食品加工和儲存過程中，使羰基化合物和氨基化合物發生氧化、環化、脫水、縮合等反應，生成晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）等一系列產物。AGEs通常以蛋白質結合形式和自由形式存在，對生物體結構和功能造成損害。天然產物多酚具有抗氧化、抗炎和抗菌等多種特性，能抑制AGEs在食品加工過程中形成和在胃腸道消化吸收，并抑制AGEs誘導疾病。

1 AGEs概述

1.1 AGEs定義

AGEs是糖的酮或醛基與蛋白質氨基之間發生非酶促糖化反應而形成的一組化合物，可以通過糖與蛋白在37 ℃條件下內源性形成，也可能在食品加工過程中形成。AGEs會導致生物體結構和功能受到損害。甘油醛是葡萄糖和果糖的一種代謝中間體，其與蛋白質反應產生的AGEs具有很強的細胞毒性，被稱為有毒AGEs。常見的AGEs包括N-羧甲基賴氨酸（N-carboxymethyllysine，CML）、N-羧乙基賴氨酸（N-carboxyethyllysine，CEL）、甲基乙二醛衍生的氫咪唑酮-1（N-(5-hydro-5-methyl-4-imidazolon-2-yl)-ornithine，MG-H1）和吡咯林。通常通過MG-H1和CML對體系中的AGEs進行定量。

1.2 AGEs的形成

AGEs由還原糖的羰基部分與蛋白質、氨基酸、核酸或者脂質的游離氨基經過縮合、重排、裂解、氧化等修飾得到。AGEs的形成途徑主要有3種：1）美拉德反應；2）葡萄糖的自動氧化和脂質過氧化；3）多元醇降解。

美拉德反應是一個復雜的反應，有多個并行和連續的步驟。在初始階段，羰基與氨基酸或蛋白質上的氨基部分縮合，從而形成席夫堿（Schiff base）。在這一階段之后，席夫堿在中間階段重新排列為Amadori產物，這些分子被片段化或修飾為活性-羰基醛。Amadori產物不穩定，其由于高度不飽和而容易聚合，在最后階段發生氧化、脫水、烯醇化、環化和碎裂等反應形成AGEs。

AGEs形成的第二個途徑是葡萄糖的自動氧化和脂質過氧化形成二羰基化合物。這些二羰基化合物主要是活性-羰基醛，如乙二醛（gloxal，GO）、甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）和3-脫氧葡萄糖苷（3-deoxyglucosone，3-DG），它們與一元酸反應生成AGEs。

多元醇降解產生-羰基醛是形成AGEs的主要因素，該過程是由于葡萄糖被醛糖還原酶轉化成山梨醇，山梨醇經山梨醇脫氫酶催化形成果糖。果糖代謝物（3-磷酸果糖）可降解為活性-羰基醛，其再與一元酸反應形成AGEs。AGEs的形成途徑如圖1所示。

圖1 AGEs的形成途徑[1,9-13]Fig. 1 Formation pathways of AGEs[1,9-13]

1.3 AGEs分類

AGEs一般可以被分為熒光性AGEs和非熒光性AGEs。熒光性AGEs包括甲基乙二醛賴氨酸二聚體、戊糖素、甲基乙二醛衍生的氫咪唑酮和交聯素等，非熒光性AGEs包括CML和CEL等；AGEs也可以分為熒光交聯化合物（如戊糖苷）、非熒光交聯產物（如甲基乙二醛賴氨酸二聚體）以及非熒光、非交聯加合物（如吡咯素）。AGEs還可以根據分子質量分為低分子質量AGEs和高分子質量AGEs。低分子質量AGEs由4個分子質量高達1 kDa的鏈環組成；高分子質量AGEs的分子質量達150 kDa，具有水溶性和顏色。AGEs還可以根據來源分為內源性AGEs和食源性AGEs：內源性AGEs是由體內的還原糖與含氨基團反應生成，反應條件相對溫和、周期長；食源性AGEs是通過膳食帶入人體內。食源性AGEs來源于食品組分中的還原糖和含氨基團發生的美拉德反應，生成過程為非酶促反應，條件相對劇烈、生成時間短。食源性AGEs可以在人體內積聚，對人體有很大的危害，因此應該加以重視。此外，還能根據化學結構的衍生特性或者是否具有毒性對AGEs進行分類。

1.4 AGEs的危害

AGEs是一種促進宿主細胞死亡和器官損傷的強毒性分子，如圖2所示，其在各種組織的細胞外基質中積累，不僅會導致糖尿病并發癥的發生或發展，還會導致許多疾病的病理生理學進展。AGEs通過增加細胞內活性氧水平，破壞線粒體膜勢能，從而誘導腎小球系膜細胞線粒體途徑凋亡。此外，其能夠與晚期糖基化終未產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）結合激活下游信號通路，誘導氧化應激，激活一系列促炎癥途徑，最終導致糖尿病和癌癥。AGEs還通過交聯細胞內和細胞外蛋白質對細胞功能產生不良影響，從而引發各種疾病，如關節炎、神經系統疾病、癌癥、糖尿病和心血管疾病。AGEs還能通過多種機制參與動脈粥樣硬化的發生和發展，如促進血管內皮生長因子的自分泌、誘導病理性新生血管形成、參與斑塊的出血、加速組織因子的產生、激活凝血系統、促進血栓形成等。

圖2 AGEs與疾病之間的關系[27-29]Fig. 2 Relationship between AGEs and diseases[27-29]

1.5 抑制AGEs形成的途徑

AGEs的形成有多個步驟，阻斷其合成中的任一步驟都可以達到抑制AGEs形成的效果，綜合來說，可以從以下幾個方面抑制AGEs的形成。1）減少自由基產生：美拉德反應的早期伴隨著大量自由基的產生；此外，席夫堿容易被氧化產生自由基和活潑的羰基；因此，在糖基化早期，通過捕獲自由基以減少氧化應激反應，減少反應性羰基和二羰基的產生，可以減少AGEs產生。2）阻斷還原糖的羰基與蛋白質、氨基酸、核酸或者脂質的游離氨基發生反應從而減少AGEs產生。3）阻止AGEs交聯。4）通過金屬離子螯合作用抑制AGEs產生。5）阻斷AGEs與RAGE結合，從而抑制隨后的氧化應激反應和炎癥的發展。

一般而言，AGEs抑制劑的潛在抑制機制主要是通過阻斷糖與蛋白質的接觸，捕獲或清除部分糖化過程中產生的-二羰基化合物、自由基以及含氮物質等中間體來減弱糖氧化和氧化應激，從而阻斷AGEs交聯。有效的AGEs抑制劑可以延緩AGEs的形成和積累，從而抑制疾病的發生。氨基胍通過清除-二羰基化合物的方式抑制AGEs的形成。阿拉氯胺（alagebrium chloride，ALT）-711、ALT-462、ALT-486和ALT-946抑制劑等可以通過破壞AGEs交聯來有效減輕AGEs所誘導病理病變的嚴重程度，并改善糖尿病相關心肌病和腎病。吡哆胺與氨基胍作用原理相似，通過捕獲-二羰基化合物能夠有效地抑制抗原性AGEs的形成。盡管它們有很好的抑制糖基化的效果，但是同時也會產生嚴重的毒副作用。天然產物中存在許多具有抗氧化特性的多酚可以抑制AGEs。因此，無毒副作用的天然植物抑制劑逐漸被重視。

2 自然界中的多酚

2.1 多酚定義

多酚屬于一類廣泛的化學物質，化學結構上一般具有至少一個芳香環和一個或多個羥基，但這類天然產物的種類和結構是高度多樣化的，包含酚類化合物的幾個亞類。植物多酚廣泛分布于植物界，通常存在于草藥和水果的根、莖、葉、花及果實中，是一類植物中含量最高的次生代謝產物。酚類化合物以自由形式存在，或與糖、酸和其他溶于水或不溶于水的生物分子結合。

2.2 多酚的種類

多酚類物質結構多樣、分布廣泛，因此有不同的分類方法。多酚類化合物可以通過來源、生物功能和化學結構進行分類，本文根據苷元的化學結構將多酚類化合物分為酚酸類、類黃酮類和其他。多酚化合物的羥基數目和位置決定了多酚的類型。

2.2.1 酚酸

酚酸是一種具有羧酸官能團的酚，其根據碳骨架的不同可以分為兩大類：羥基肉桂酸和羥基苯甲酸。羥基肉桂酸比羥基苯甲酸更常見。根據羥基苯甲酸和羥基肉桂酸芳香環上羥基的位置分類，主要的羥基苯甲酸有原兒茶素、沒食子酸；主要的羥基肉桂酸有阿魏酸和咖啡酸。

2.2.2 類黃酮類

大多數類黃酮類多酚的兩個芳香環通過雜環連接，根據雜環與芳香環的連接位置和雜環的不飽和程度，將其分為異黃酮、查耳酮、黃酮、黃酮醇、黃烷酮、二氫黃酮醇、黃烷醇、花青素。類黃酮是水果和蔬菜中最常見的酚類化合物之一，其在植物基質中的含量取決于土壤氣候條件、生長條件和成熟程度等多種因素。

2.2.2.1 異黃酮

異黃酮在豆科植物中存在較為廣泛。豆類是飲食中的主要部分，因此異黃酮對人體健康具有重要作用。異黃酮是具有雌激素特性的生物活性化合物，通常被稱為植物雌激素，主要代表成分有染料木素、大豆苷元和大豆黃素。

2.2.2.2 黃酮、黃酮醇、查耳酮和黃烷酮

在整個植物界中，黃酮、黃酮醇、查耳酮和黃烷酮這些類黃酮亞組最常見且幾乎無處不在。芹黃素和木犀草素屬于黃酮類；黃酮醇存在于洋蔥、蘋果、柿子、藏紅花、漿果、西蘭花、生菜等中，楊梅素、槲皮素和山柰酚是其主要的代表性物質；查耳酮的代表物質是根皮素；黃烷酮的主要代表物質是柚皮素。

2.2.2.3 黃烷醇和原花色素

黃烷醇通常被稱為兒茶素，包含4個可能的非對映異構體。兒茶素是具有反式構型的異構體，而表兒茶素是具有順式構型的異構體。兒茶素和表兒茶素分別具有兩個立體異構體，即(+)-兒茶素和(-)-兒茶素、(+)-表兒茶素和(-)-表兒茶素。(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素是常見于食用植物中的兩種異構體。黃烷醇存在于許多水果中，尤其在葡萄、蘋果和藍莓的皮中常見。原花色素由數量不同的兒茶素或表兒茶素結合而成，將聚合度大于5的稱為高聚體。在各類原花色素中，低聚體分布更廣，具有更強的抗氧化和清除自由基活性。

2.2.2.4 花青素

花青素是來自類黃酮家族的天然植物色素，賦予水果、蔬菜和其他食物五顏六色的外觀，是大多數花瓣、水果和蔬菜中的主要呈色成分。植物中的花青素主要以糖苷形式存在，通常被稱為花色素苷。花色素苷的顏色取決于pH值，酸性時為紅色，堿性條件下為藍色，但是羥基化程度或甲基化模式以及糖基化模式也會影響花色苷化合物的顏色。花青素在酸性溶液中化學性質穩定。

2.2.3 其他多酚

在食品中還發現了其他多酚，它們對人體健康也至關重要。白藜蘆醇是葡萄和紅酒中所獨有的。鞣花酸及其衍生物存在于漿果以及不同堅果的皮中。木質素以結合形式存在于亞麻、芝麻和許多谷物中。姜黃素是姜黃中的強抗氧化劑成分。迷迭香酸是咖啡酸的二聚體，鞣花酸是沒食子酸的二聚體。

對多酚的分類和代表性物質結構的總結見表1。

表1 多酚的分類及代表性物質的結構[40]Table 1 Classification of polyphenols and structures of its representative substances[40]

續表1

2.3 多酚的生物活性

膳食中的多酚對人類健康有十分重要的作用。水果、蔬菜和谷物含有豐富的多酚，這些多酚具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗病毒等性質，可降低患癌癥、心血管疾病等許多慢性疾病的風險，對治療多種人類疾病有著重要應用價值。

2.3.1 抗氧化

自由基是細胞呼吸和正常代謝產生的高度活躍的分子，主要包括超氧陰離子自由基、羥自由基等。因為自由基有一個不成對的電子，需要得到一個電子達到穩定，所以呈現強氧化性。自由基可對生物分子造成氧化損傷，導致各種疾病，包括動脈粥樣硬化、衰老和癌癥等。多酚在與自由基反應時可以提供氫原子，氫原子的電子與自由基所帶的電子組成一對，然后與自由基反應生成穩定物質。因此，多酚可以作為抗氧化劑將體內的自由基還原為穩定的物質，從而抑制或緩解各類疾病的發生。酚類化合物清除自由基可以通過質子偶聯電子轉移（proton coupled-electron transfer/hydrogen atom transfer，PC-ET/HAT）、電子轉移-質子轉移（electron transfer-proton transfer，ET-PT）和質子損失電子轉移（sequential proton loss electron transfer，SPLET）3種化學途徑。如圖3所示，PC-ET/HAT機制（機制一）是通過向自由基（R·）快速提供氫負離子（H）來進行的。當多酚發生解離形成芳氧陰離子（ArO）時，就會發生SPLET機制（機制二）。ArO與自由基（R·）結合產生自由基負離子（R），自由基負離子（R）在反應的最后階段被質子化（RH）。在ET-PT機制（機制三）中，電子從多酚轉移到自由基（R·）形成自由基負離子（R）和具有抗氧化作用的陽離子自由基（ArOH·），ArOH·發生脫質子化形成ArO·，氫正離子（H）被轉移到自由基負離子（R）形成RH。酚類抗氧化劑與自由基的反應主要是PC-ET和SPLET機制的結合。

圖3 多酚抗氧化機制[35]Fig. 3 Antioxidant mechanism of polyphenols[35]

除了直接清除自由基外，多酚還通過調節不同類型氧化酶和抗氧化酶的活性來保護身體免受氧化損傷。多酚可以抑制黃嘌呤氧化酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、脂氧化酶、環氧化酶等活性，以減少氧自由基的產生。此外，多酚通過調節谷胱甘肽轉移酶等抗氧化酶的表達，減輕線粒體氧化損傷造成的結構和功能損傷。谷胱甘肽還原酶是將谷胱甘肽從氧化態還原為還原態的關鍵酶。谷氨酰半胱氨酸合成酶是合成谷胱甘肽的限速酶。多酚可以通過提高這兩種酶的活性確保持續清除氧自由基。

多酚抗氧化能力與酚類的還原特性呈正相關，而多酚氧化還原特性取決于多酚的空間結構和羥基化程度。多酚作為自由基清除劑，能夠通過有效阻止自由基鏈式反應，消除自由基得電子的能力，避免新的自由基形成。在沒有嚴重變質的油中加入酚類抗氧化劑，可有效延長脂質氧化的誘導期。因此，在食品加工和儲存期間可以通過加入多酚從而最大限度地防止食品氧化。

2.3.2 抗炎

炎癥是組織對細胞損傷、刺激、病原體入侵的保護反應，也是清除受損和壞死細胞的機制。在正常生理條件下，短時間的急性炎癥幾乎不對組織產生損傷。然而，如果炎癥持續時間延長，就會發生慢性炎癥。慢性炎癥是癌癥、阿爾茨海默病、神經退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、關節炎、自身免疫性疾病和肺部疾病等慢性疾病的主要誘因。多酚攝入量（以總多酚排泄量衡量）的增加可使炎癥標志物（如白細胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等）濃度降低。多酚的抗炎機理如圖4所示。

圖4 多酚的抗炎作用[48]Fig. 4 Anti-inflammatory effect of polyphenols[48]

2.3.3 抗菌

許多酚類化合物的抗菌活性與羥基官能團的存在有關。多酚的羥基是一價陽離子的穿膜載體，通過氫鍵與細菌的細胞膜相互作用，將H帶入細胞質并將K運出。K在外流過程中消耗能量，影響細胞膜的物質運輸，及細胞膜的通透性和穩定性。同時多酚能使細菌形成細胞質顆粒，導致細胞質膜破裂，造成細胞內物質外泄和微生物死亡。多酚與細菌細胞膜的相互作用導致細菌細胞壁剛性和完整性被破壞。除了受化學組成和結構的影響外，抗菌活性還受多酚親脂性的影響。多酚還可能通過抑制細菌能量代謝和DNA合成來抗菌，如兒茶素可以通過抑制DNA回旋酶活性發揮抗菌作用。多酚發揮抗菌性的機理如圖5所示。

圖5 多酚的抗菌作用機理[51]Fig. 5 Antibacterial mechanism of polyphenols[51]

3 多酚在食品加工過程中減少AGEs產生的途徑

食品熱加工時會發生美拉德反應，產生的AGEs給人類健康帶來潛在危害。多酚在食品加工模擬體系中（葡萄糖/麥芽糖和賴氨酸模擬體系）與羰基形成加合物清除系統中的自由基，并通過抑制淀粉水解酶活性的方式抑制中間產物MGO和GO生成，從而減少AGEs產生。因此，將多酚加入到熱加工食品中可以減少AGEs形成，從而減少對人體的危害。

通過化學模型，研究人員發現兒茶素能有效抑制丙烯酰胺的形成，0.1 mol/L pH 6.8磷酸緩沖液中兒茶素添加量達到109 mol/L時對AGEs抑制率最高；槲皮素在葡萄糖/賴氨酸美拉德反應模型系統中能有效抑制GO和MGO的形成；將土豆片浸泡在葡萄皮多酚提取物溶液中60 min，丙烯酰胺濃度下降60.3%；葡萄籽提取物（質量分數95%原花青素）能以劑量依賴性的方式降低面包中的CML含量，在面包中添加1.2 g/kg和2 g/kg會分別導致面包皮中CML含量降低30%以上和50%以上。劉慧琳等將多酚類化合物添加到餅干中，發現表沒食子兒茶素沒食子酸酯、白藜蘆醇和原花青素通過捕獲活性二羧基化合物抑制CML生成，抑制率最高可分別達到（0.280±0.007）%和（0.830±0.073）%。劉玲等建立了葡萄糖和牛血清白蛋白的70 ℃反應體系，發現在食品加工過程中多酚可以抑制中間產物乙二醛等形成，從而抑制熒光性交聯AGEs產生。多酚是一種生物活性化合物，也是一種抗氧化劑，能夠減輕細胞的氧化損傷。食品和飲料中加入多酚可以調節代謝過程和細胞信號通路，保護細胞免受應激損傷。食品加工過程中多酚抑制AGEs產生的途徑如圖6所示。

圖6 食品加工過程中多酚抑制AGEs產生的途徑Fig. 6 Mechanism by which polyphenols inhibit AGEs production in food processing

4 多酚在體內減弱AGEs毒性的方式

4.1 經消化吸收

蛋白-AGEs攝入體內經消化道酶催化分解為寡肽-AGEs，一部分AGEs通過肽轉運蛋白1（peptide transporter 1，PepT1）識別、細胞旁路轉運、胞吞作用和被動擴散的方式被小腸吸收。沒有被吸收的部分被運送至結腸，經微生物代謝后排出體外。攝入體內的AGEs中20%～50%通過糞便排出體外。在體內積累的AGEs會引起糖尿病、心血管疾病和神經退行性疾病等多種疾病。AGEs在體內的消化吸收途徑如圖7所示。

圖7 AGEs在體內的消化吸收途徑[57]Fig. 7 Pathways of digestion and absorption of AGEs[57]

AGEs在胃腸道消化吸收過程中，多酚可以減輕其對人體的多種傷害。單體結構的多酚和低聚合度的多酚可以被小腸吸收，高分子質量和高極性結構的多酚不被吸收從而進入結腸。腸道酶或結腸菌群可以使多酚水解轉化為苷元從而被吸收。多酚類化合物與結腸微生物相互作用被代謝，代謝物進入循環系統。如表沒食子兒茶素沒食子酸酯被結腸微生物轉化為苷元和沒食子酸酯，進一步脫羧為鄰苯三酚。鄰苯三酚通過降低炎性巨噬細胞的分化水平來抑制單核細胞的遷移，降低胱天蛋白酶水平從而抑制單核細胞的死亡。多酚可以通過干擾PepT1從細胞質向小腸刷狀緣膜轉運的方式降低細胞膜上PepT1的表達量，并通過催化蛋白質絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化的蛋白激酶，上調緊密連接蛋白表達水平。同時，多酚可以通過共價或非共價作用與AGEs結合，影響其與轉運蛋白之間的親和能力，從而減少人體對AGEs的吸收。

4.2 經與腸道微生物相互作用

腸道微生物群可以利用轉化多酚，提高多酚的生物利用度和健康效應。同時，多酚也可以調節腸道微生物的組成，有利于有益菌生長、抑制病原菌生長。AGEs可以提高脫硫弧菌和擬桿菌的豐度，誘導氧化應激、免疫損傷、損害組織蛋白功能特性，進一步導致慢性代謝性疾病。多酚與腸道微生物相互作用使厚壁菌豐度顯著下降，擬桿菌門豐度略有下降，從而減少疾病的發生。白藜蘆醇對腸炎沙門氏菌和大腸桿菌等細菌具有顯著的抗菌活性。兒茶素可改變微生物細胞膜的通透性，從而使細菌對抗生素的作用敏感。綠茶和紅茶中含有的兒茶素可以顯著促進大腸桿菌生長。腸道菌群可以直接影響大腦功能，也可以通過產生神經遞質和神經肽來發揮神經保護作用。如鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌可以產生血清素，而嬰兒雙歧桿菌可以通過提高血漿色氨酸水平來調節中樞血清素傳遞。多酚可以調節腸道菌群的組成，產生具有神經保護作用的次級代謝產物。多酚和AGEs與腸道微生物之間的相互作用如圖8所示。

圖8 多酚和AGEs與腸道微生物相互作用Fig. 8 Polyphenols and AGEs interact with intestinal microflora

5 多酚抑制AGEs誘導的相關疾病機制

5.1 糖尿病

糖尿病是一種代謝性和炎癥性疾病，主要致病因素是能量代謝障礙。2型糖尿病主要表現為高血糖、胰島素抵抗和胰島功能受損。AGEs可通過以下途徑導致糖尿病：1）AGEs和RAGE之間的相互作用可激活NF-κB通路，促進足細胞IL-6和TNF-α的表達，導致足細胞肥大、細胞周期阻滯和凋亡，從而導致糖尿病腎病發生；2）AGEs使ROS產生量增加，損害線粒體功能，使ATP生成量減少，機體內能量供需失衡，從而誘發糖尿病；3）AGEs通過調節巨噬細胞表型重編程，促進巨噬細胞極化為促炎M1表型，并抑制M2極化，增強MAPK信號通路，導致β細胞功能障礙。多酚通過多種途徑抑制糖尿病發生：1）多酚對脂肪酸誘導的胰島素抵抗具有有益作用，其可以抑制蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活，抑制絲氨酸（serine，Ser）307磷酸化，從而上調PI3K/Akt信號通路，促進葡萄糖吸收；2）通過激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）胰島素抵抗；3）通過激活ERK1/2和p38 MAPK等激酶，抑制NF-κB和JNK的激活，從而改善胰島素抵抗和糖尿病并發癥。多酚抑制AGEs誘導糖尿病的機制如圖9所示。

圖9 多酚抑制AGEs誘導糖尿病的機制[13,28]Fig. 9 Mechanism by which polyphenols inhibit AGE-induced diabetes[13,28]

5.2 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種與年齡相關的神經退行性疾病，是最常見的老年癡呆，臨床表現為進行性認知障礙，病理表現為老年斑和神經纖維纏結，可由ROS累積量增加和RAGE-MAPK-NF-κB信號通路過表達誘發。一方面，多酚通過抑制由AGEs激活的RAGE-MAPK-NF-κB信號通路來減少神經元細胞死亡從而預防阿爾茨海默癥；另一方面，多酚具有抗氧化活性，可以清除由AGEs引起線粒體呼吸鏈活性增強所產生的過量ROS，調節PI3K/Akt信號通路，防止阿爾茨海默癥發生。多酚預防AGEs誘導阿爾茨海默癥的機制如圖10所示。

圖10 多酚預防AGEs誘導阿爾茨海默病的機制[15,27]Fig. 10 Mechanism by which polyphenols inhibit AGE-induced Alzheimer’s disease[15,27]

5.3 癌癥

AGEs與RAGE相互作用產生NADPH氧化酶，提高機體血腦屏障內ROS的水平，激活NF-κB和PI3K/Akt通路，同時這些ROS刺激RAGE的持續表達，從而進一步激活JAK/ERK1/2通路和NF-κB通路，使體內維持較高的氧化水平，導致細胞因子分泌量升高，從而引發癌癥。多酚可以有效地捕獲二羰基化合物，減少細胞內AGEs積累，調節信號通路，阻止NF-κB與DNA結合，抑制癌癥發生。同時，多酚還可以通過清除致癌物質、促進細胞凋亡和調節過氧化氫酶活性等方式抑制癌癥發生。多酚抑制AGEs誘導的癌癥機制如圖11所示。

圖11 多酚抑制AGEs誘導癌癥的機制[12]Fig. 11 Mechanism by which polyphenols inhibit AGE-induced cancer[12]

6 結 語

AGEs是糖的酮或醛基和蛋白質的氨基發生非酶促糖化反應形成的一組化合物，它們可以通過糖與蛋白內源性形成，也可能在食品加工過程中形成被人體攝入。AGEs會誘導氧化應激、免疫損傷、慢性炎癥、組織損傷，損害組織蛋白功能特性，進一步導致慢性代謝性疾病。相對比氨基胍等抑制劑，天然植物多酚因其毒副作用小而受到人們的青睞。多酚具有抗氧化、抗炎和抗菌等生物活性，可以抑制AGEs產生并改善AGEs相關疾病。以往對多酚抑制AGEs生成的研究大多聚焦在食品加工過程中，但是在保證食品感官品質前提下的食品加工過程會不可避免地生成大量AGEs，并隨膳食進入體內。膳食AGEs主要以蛋白作為載體，約96%蛋白-AGEs經過消化道酶解后以寡肽-AGEs形式存在。寡肽-AGEs一旦被吸收，將通過體內循環在器官組織累積，誘導潛在疾病發生。因此，未來研究中，以寡肽-AGEs為研究靶點，解析其吸收途徑，并在此基礎上利用多酚作為抑制劑，是解決AGEs潛在食品安全問題的關鍵。