不同劑量阿糖胞苷聯合伊達比星治療急性髓細胞性白血病患者的療效及安全性觀察

李小雨，秦福麗，孫曉燕， 郭志強

鄭州大學附屬鄭州中心醫院，鄭州 450007

急性髓細胞性白血病是起源于骨髓造血干細胞的嚴重致死性血液系統疾病，以患者骨髓造血抑制為特征，臨床表現為骨痛、貧血、出血、高熱等多種癥狀，嚴重影響患者的健康狀況及生存質量［1］。化療是臨床上治療急性髓細胞性白血病的常用方法之一，誘導化療緩解后，常需進行鞏固加強化療，其中阿糖胞苷、伊達比星均有所應用［2-3］。不同劑量的阿糖胞苷臨床應用效果不一［4］，尋找合適劑量的阿糖胞苷與伊達比星聯用對改善急性髓細胞性白血病患者癥狀和預后均具有重要意義，但目前相關研究甚少。因此，本研究采用1g/m2和3g/m2阿糖胞苷聯合伊達比星治療急性髓細胞性白血病誘導化療緩解后患者，探討其對免疫相關因子、血小板、預后及不良反應等多方面的影響，旨在為臨床提供更好的強化治療方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017 年3 月～2019 年7 月期間本院收治的急性髓細胞性白血病患者90 例，根據其治療方案分為對照組（n=43）和觀察組（n=47）。對照組：男20 例，女23 例；年齡21～79 歲，平均（68.44±7.25）歲；觀察組：男21 例，女26 例；年齡22～78 歲，平均（68.89±6.87）歲。兩組的一般資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①符合《血液病診斷及療效標準》中急性髓細胞性白血病診斷標準［5］，結合臨床癥狀、外周血實驗室檢查、免疫組化病理檢測、骨髓細胞形態學、免疫分型和染色體檢查等診斷為急性髓細胞性白血病者。②初次確診治療者。③在進行誘導化療前未經任何抗腫瘤治療者。④經誘導化療2 個療程之后達到完全緩解標準，行鞏固治療者。⑤檢查完善，資料齊全者。排除標準：①合并心電圖檢查異常者。②患嚴重基礎疾病者。③對阿糖胞苷、伊達比星等試驗藥物過敏者。④嚴重肝腎功能受損者。⑤患感染性疾病、自身免疫性疾病或其他可影響免疫功能和炎癥指標疾病者。⑥治療前凝血功能嚴重異常者。⑦認知功能狀況異常、無法配合相關治療檢查及隨訪者。

1.2 治療方法

兩組患者均經誘導化療得到緩解，行鞏固治療。采用注射用鹽酸伊達比星［輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H20040600，規格10mg］，每次10mg/m2，與10ml 氯化鈉注射液（天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司，國藥準字H20084468，規格10ml︰90mg）配伍進行靜脈注射，qd，第1～3 天連續給藥，28 天為1 個療程，共進行4 個療程的強化治療。

在該治療基礎上，對照組和觀察組分別給予1g/m2和3g/m2注射用鹽酸阿糖胞苷（仁合熙德隆藥業有限公司，國藥準字H20074232，規格50mg）進行強化治療，第1、3、5 天均靜脈滴注2 次。28 天為1 個療程，共進行4 個療程的強化治療。治療后兩組患者均門診或電話隨訪至2020 年11 月10 日，期間每3 個月隨訪1 次，患者均完成完整隨訪。

1.3 觀察指標

記錄兩組患者治療前、治療2 個療程和治療4個療程的T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）、血清白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、IL-12 和干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等免疫相關因子及血小板計數水平；記錄兩組患者1 年生存率、復發率等預后指標；記錄兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計學處理。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。計量資料均符合正態分布，以表示，行t檢驗；重復測量計量資料比較采用方差分析及SNK-Q檢驗。采用Kaplan-Meier 生存曲線進行預后分析。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料比較

對照組：根據法、美、英分型系統（French-American-British classification systems，FAB）分型為M1 型3 例，M2 型6 例，M4 型29 例，M5型5 例；平均白細胞計數（47.58±10.17）×109/L；平均血小板計數為（38.96±9.26）×109/L；平均血紅蛋白為（85.43±6.48）g/L。觀察組：FAB 分型為M1 型5 例，M2 型8 例，M4 型30 例，M5 型4 例；平均白細胞計數（48.37±9.85）×109/L；平均血小板計數為（39.55±9.39）×109/L；平均血紅蛋白為（83.89±6.25）g/L。對照組和觀察組的FAB 分型、白細胞計數、血小板計數、平均血紅蛋白等基線資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

2.2 生存率和復發率比較

觀察組復發率（6 例，12.77%）低于對照組（15 例，34.88%，χ2=4.859，P=0.013）；觀察組1 年生存率（43 例，91.49%）高于對照組（31 例，72.09%，χ2=4.371，P=0.037）。見圖1。

圖1 兩組的Kaplan-Meier 生存曲線

2.3 治療前后免疫相關因子、血小板計數水平比較

兩組治療2 個療程和治療4 個療程后的CD3+、CD4+、血清IL-10 水平均低于治療前，CD8+、血清IFN-γ、IL-12 水平均高于治療前（P<0.05）；觀察組治療2 個療程和治療4 個療程后的CD3+、CD4+、血清IFN-γ和 IL-12 水平均高于對照組，CD8+、血清IL-10 水平低于對照組（P<0.05）。兩組治療2 個療程和治療4 個療程的血小板計數均低于治療前（P<0.05），但兩組間血小板計數比較無統計學差異（P>0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后免疫相關因子、血小板計數水平比較

表1 兩組治療前后免疫相關因子、血小板計數水平比較

與同組治療前比較，a：P<0.05；與同時間點對照組比較，b：P<0.05

2.4 不良反應發生情況比較

兩組患者均發生肺部感染、消化道反應、心律失常、肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應，但發生率比較無統計學差異（P>0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較 n（%）

3 討論

急性髓細胞性白血病為造血系統的髓系原始細胞克隆性惡性增殖性疾病，多發生于65 歲以上患者，其中約三分之一超過75 歲［6-7］。本研究患者的平均年齡超過68 歲，總體符合急性髓細胞性白血病的發病年齡特征。急性髓細胞性白血病為嚴重致死性疾病，可嚴重影響患者的生存質量，需及時進行有效治療。化療是常用治療方法之一，包括誘導緩解和鞏固治療兩個重要環節，其臨床化療緩解率約為60%［8-9］。阿糖胞苷、伊達比星在急性白血病的誘導化療和鞏固治療中均有所應用，且有研究證實不同劑量阿糖胞苷與伊達比星聯用的療效具有較大差異［10-12］。明確不同劑量阿糖胞苷、伊達比星在急性髓細胞性白血病患者鞏固治療中的應用效果，對指導臨床選取合適劑量的阿糖胞苷具有重要意義。基于此，本研究探討了1g/m2、3g/m2阿糖胞苷與伊達比星聯用治療急性髓細胞性白血病患者的臨床效果差異，結果顯示3g/m2阿糖胞苷與伊達比星聯用的鞏固治療方案中，患者的1 年生存率更高、復發率更低，其預后情況更佳，與汪玉芳等［13］的研究結論相符。本研究中，觀察組患者肺部感染、消化道反應、心律失常、肝腎功能損傷、骨髓抑制等不良反應發生率雖有所增加，但與對照組比較無統計學差異（P>0.05），提示3g/m2阿糖胞苷與伊達比星聯用安全可行。

急性髓細胞性白血病患者會出現骨髓造血抑制，導致部分血細胞指標水平異常降低，而化療過程亦可對血小板計數造成影響。血小板計數升高提示患者的造血功能開始恢復，可為療效和預后的改善提供良好基礎，是急性髓細胞性白血病患者化療后預后良好的重要指征［14］。本研究結果顯示，誘導化療后的急性髓細胞性白血病患者血小板計數有一定程度的降低，且鞏固治療可進一步影響血小板計數，但1g/m2、3g/m2阿糖胞苷與伊達比星聯用后對血小板計數的影響差異不大。腫瘤疾病常伴隨免疫功能的異常，體現在患者的部分細胞免疫指標水平出現異常［15-17］。IL-10、IFN-γ、IL-12 等與機體免疫功能受損以及腫瘤生長有關，可作為評估患者免疫功能和預后的指標［18-21］。T 淋巴細胞亞群水平亦被證實與急性白血病病情變化有關，可用于病情、療效及預后評估［22-23］。本研究結果顯示，強化誘導化療可導致患者CD3+、CD4+、血清IL-10 水平降低，而CD8+、血清IFN-γ、IL-12 水平升高，提示強化誘導化療可造成患者免疫功能損傷，進而增加腫瘤生長和不良預后的風險，因此在強化誘導化療過程中應加強對患者免疫功能的保護；觀察組患者的CD3+、CD4+、血清IFN-γ、IL-12 水平高于對照組，而CD8+、血清IL-10 水平更低，提示3g/m2阿糖胞苷與伊達比星聯用可有效改善急性髓細胞性白血病患者的免疫相關因子水平，有利于抑制腫瘤生長并改善預后。因此，在急性髓細胞性白血病患者強化誘導化療中，3g/m2阿糖胞苷與伊達比星聯用方案值得推薦。

綜上所述，在應用伊達比星的基礎上聯合較高劑量（3g/m2）阿糖胞苷有助于改善急性髓細胞性白血病患者的免疫功能和預后，且治療安全。