谷氨酰胺聯合腸內營養對重型顱腦損傷患者免疫功能的影響

邵永春，岳玉桃，李靜，張曉輝

河南科技大學臨床醫學院，河南科技大學第一附屬醫院臨床營養科，洛陽 471000

顱腦損傷是一種主要由墜落、交通事故等外力作用導致的顱腦組織損傷，重型顱腦損傷具有較高致殘率和死亡率［1］。重型顱腦損傷患者早期處于高分解代謝狀態，能量大量消耗，蛋白質分解增加，呈現明顯負氮平衡與嚴重的全身代謝紊亂癥狀［2］。及時補充營養是臨床治療重型顱腦損傷的重要措施之一，可改善患者全身代謝及負氮平衡，降低致殘率和死亡率［3］。作為一種免疫營養素，谷氨酰胺（glutamine，Glu）是免疫細胞合成蛋白質的重要能量來源，可為其提供碳源和氮源。在嚴重消耗性疾病中，機體對Glu 的需求量大大增加，及時補充Glu 可避免因其耗竭導致的機體功能受損、免疫功能低下等變化［4］。現有臨床營養支持治療方案在預防和糾正危重患者營養不良的同時，還可發揮營養素的藥理作用，刺激免疫細胞，調節代謝，增強機體免疫力與抗感染能力，改善危重患者預后［5］。血清缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）與Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）分別為代表重型顱腦損傷患者腦組織缺氧缺血、免疫代謝、凝血纖溶和炎癥反應程度的因子，一定程度上可反映患者的病情進展［6-15］。本研究探討了Glu 聯合腸內營養治療對重型顱腦損傷患者免疫功能及預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2018 年1 月～2020 年12 月期間于本院重癥加強護理病房進行救治的90 例重型顱腦損傷患者為研究對象，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組45 例。納入標準：①經臨床及影像學檢查診斷為閉合性顱腦損傷者。②傷后12h 內入院治療且預期生存時間至少為7 天者。③入院時格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分為3～8 分者。④臨床資料詳細且連貫者。⑤患者本人及家屬均知情同意并愿意配合本研究者。排除標準：①合并其他嚴重外傷者。②有嚴重的消化道、血液系統、內分泌系統、腦血管等方面疾病病史者。③惡性腫瘤患者。④有嚴重心、肝、腎功能不足者。⑤顱內或全身性感染者。本研究已獲本院倫理委員會審批（倫理批號：2018-01-B006）。

1.2 治療方法

兩組患者皆在入院術后24h 內置入鼻腸管，使用營養泵滴注進行腸內營養治療，同時注意鼻飼護理，保持無菌操作，注意姿勢體位，防止感染和食物反流。根據患者腸道耐受情況調整營養液濃度與劑量，起始用量為 200～250ml/次，4～5 次/天，速度為 50ml/h。如患者無明顯不適癥狀，則每日增量（增幅約為總量的25%），同時調整滴速，在3～5 天內逐漸加快至最高速度（120ml/h）。如患者出現腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸不適癥狀，需適度減量減速。治療期間能量不足部分通過腸外營養進行補充。

對照組：根據患者體重，以每公斤供能 25kcal/d、蛋白質 1.5g/d 的等氮、等熱量為標準，定量給予腸內營養。其中，在每日供能總量中，碳水化合物占50%～60%，蛋白質占15%～20%，脂肪占25%～30%，熱氮比控制為 100︰1～120︰1。觀察組：在對照組治療基礎上加服谷氨酰胺顆粒（錦州奧鴻藥業有限責任公司，國藥準字H20040245，規格1.0g）0.5g/（kg·d）。兩組治療時間均超過14 天。

1.3 觀察指標

①血清指標。在治療前和治療3 天后，抽取患者空腹外周靜脈血5ml，采用BS2000M 全自動生化儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）對HIF-1α、GFAP 和t-PA 水平進行檢測；采用HBS-1096A 酶標儀（南京德鐵實驗設備有限公司），以酶聯免疫吸附測定法檢測TLR4 水平。

②神經功能及意識狀態。在治療前和治療7 天后，采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）對患者的神經功能進行評價，該量表由意識水平、水平眼球運動、視野、面肌功能、上下肢體運動狀態、感覺、共濟失調、語言功能、構音障礙和忽視癥等15 個項目構成，總分為42 分，分值與神經功能情況呈負相關，分值越低表示患者神經功能越好；采用GCS 對患者的意識狀態進行評價，評估患者顱腦外傷嚴重程度，該量表包括睜眼、運動、言語反應3 方面內容，總分為15 分，分值與意識狀態情況呈正相關，分值越高意識狀態越好。

③預后情況。出院隨訪6 個月后，采用格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS）對患者預后情況進行評價。評價標準：患者死亡為1 分；患者反應較小，處于植物生存狀態為2 分；患者清醒但存在重度殘疾，日常生活需要被照顧為3 分；患者存在輕度殘疾，可以獨立生活為4 分；患者恢復良好，存在輕度缺陷，但不影響日常生活為5分。其中得4～5 分者為預后良好，1～3 分者為預后不佳。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以表示，行t檢驗。P<0.05 為有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料比較

兩組患者基線資料比較無統計學差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較 n=45，

表1 兩組基線資料比較 n=45，

2.2 兩組患者血清指標水平比較

治療前，兩組患者血清HIF-1α、GFAP、t-PA與TLR4 表達水平相近（P>0.05）；治療3 天后，兩組患者的血清HIF-1α、GFAP、t-PA 與TLR4 表達水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血清指標水平比較 n=45，

表2 兩組患者血清指標水平比較 n=45，

與同組治療前比較，a：P<0.05。下同

2.3 兩組神經功能與意識狀態比較

治療前，兩組患者的GCS 評分與NIHSS 評分相近（P>0.05）；治療7 天后，兩組患者的GCS 評分均高于治療前，NIHSS 評分均低于治療前，且觀察組變動幅度更大（P<0.05），見表3。

表3 兩組意識狀態與神經功能比較 n=45，，分

表3 兩組意識狀態與神經功能比較 n=45，，分

2.4 兩組患者預后情況比較

觀察組患者的預后良好率（75.56%）高于對照組（55.56%，P<0.05），見表4。

表4 兩組患者預后情況比較 n=45，n（%）

3 討論

顱腦損傷是神經外科常見病，是造成外傷患者殘疾和死亡的主要原因。重型顱腦損傷患者常伴有意識障礙、無法正常進食，同時由于機體內環境的應激反應，體內能量呈高分解代謝狀態，易引起應激性消化道黏膜損傷和消化功能減退。體內能量的消耗會導致患者營養、體質不佳，傷口愈合緩慢，增加患者感染風險、提高病死率。因此臨床上早期給予重型顱腦損傷患者適當的腸內營養治療可加強外源性能量補給，有助于降低患者內源性能量消耗和內環境分解代謝率，保護消化道黏膜，增強機體免疫力，降低并發癥發生率［16］。本研究中，患者接受腸內營養治療后GCS 評分均明顯升高，NIHSS評分均明顯降低（P<0.05），提示其神經功能與意識狀態明顯恢復。

Glu 廣泛存在于腦、血液和骨骼肌中，具有促進蛋白質合成、增強免疫系統功能、促進傷口愈合、減少過度炎癥反應、改善胃腸道功能等多重生理作用，在腦組織發生缺氧、缺血、損傷等應激反應時還可為神經元提供抗氧化保護。Glu 不僅能改善患者營養水平、降低脂質過氧化反應、減少氧自由基，還可通過刺激免疫細胞產生免疫調節作用，增強機體抗感染能力［17-19］。本研究中，觀察組患者GCS分值升高幅度、NIHSS 分值下降幅度均大于對照組，且預后良好率高于對照組（P<0.05），提示Glu 聯合腸內營養治療可有效改善患者的意識狀態，促進其神經功能恢復，改善患者預后。

HIF-1 是低氧條件下存在于人體內的一種轉錄因子，可激活多數缺氧反應性基因，使機體產生缺氧適應性反應，維持內環境平衡。正常情況下，細胞內的HIF-1α水平很低；當細胞處于低氧狀態時，細胞內的HIF-1α水平增加［6］。有研究表明，HIF-1α對腦缺氧、腦缺血損傷患者具有腦保護作用［7］，其表達水平與創傷性腦損傷患者的病情進展及預后密切相關。本研究中，隨著腸內營養治療的進行，兩組患者的HIF-1α水平均降低，且觀察組的HIF-1α水平低于對照組，表明Glu 聯合腸內營養治療可有效改善患者腦缺氧、腦缺血狀態。

GFAP 具有調節細胞代謝、維持血腦屏障、釋放神經營養因子等作用。有研究表明，血清中GFAP 濃度變化與創傷性腦損傷的嚴重程度及預后呈正相關［8-9］。本研究中，觀察組患者的預后良好率明顯高于對照組，且治療后觀察組GFAP 水平明顯低于對照組，這提示Glu 聯合腸內營養可通過調節GFAP 水平有效改善重型顱腦損傷患者預后。

t-PA 是血液中啟動纖溶系統的重要物質，主要由血管內皮細胞合成分泌，可清除血管中出現的纖維蛋白，保持血液正常流動狀態。顱腦損傷可使患者凝血和纖溶功能異常，血小板聚集可使腦小血管形成血栓，同時纖維蛋白溶解又易引起繼發出血，形成傷部微循環障礙，導致顱腦損傷后的繼發性腦損害。有研究表明，t-PA 水平與顱腦損傷患者病情嚴重程度呈正相關［10-12］。本研究中，治療后兩組患者t-PA 水平均降低，且觀察組t-PA 水平低于對照組，提示Glu 聯合腸內營養對恢復患者顱內凝血和纖溶功能的治療效果優于單一腸內營養。

TLR4 是連接非特異性免疫和特異性免疫的重要蛋白質分子，在啟動繼發性損傷中發揮重要作用。顱腦損傷后，腦損傷組織大量釋放的損傷相關分子模式（damage related molecular patterns，DAMPs）與TLR4 結合形成炎性因子與炎癥趨化因子，過度的炎性反應將進一步加重腦組織的損傷與水腫［13-15］。本研究中，兩組患者的TLR4 表達水平經治療后均明顯降低，提示重型顱腦損傷患者傷后由過度炎性反應導致的繼發性損傷得到控制，可在一定程度上避免神經功能性的不可逆損傷。

綜上，Glu 聯合腸內營養可通過降低HIF-1α、GFAP、t-PA 與TLR4 表達水平，增強重型顱腦損傷患者的免疫調節功能，避免腦組織繼發性損傷，改善患者神經功能和意識狀態，進而提高患者預后良好率。