中藥治療急性呼吸道感染發熱療效的Meta分析

孫 磊 張榮珍

1.安徽中醫藥大學蕪湖市中醫醫院專碩研究生培養基地,安徽 蕪湖 241000；2.蕪湖市中醫醫院,安徽 蕪湖 241000

發熱是機體在致熱源的作用下，引起體溫調節中樞功能障礙，體溫調定點上移，致體溫升高超出正常范圍。致熱源可分為外源性致熱源及內源性致熱源，其中外源性致熱源常見的包括病毒、細菌、衣原體、立克次體等。急性呼吸道感染是由于各種病原體侵入呼吸道并進行繁殖所致的一類疾病，是人類最常見的疾病，其病原體多具有外源性致熱源的作用，據統計，就診于門診的發熱患者中，急性呼吸系統疾患者可占80%以上[1]。

目前臨床上用于退熱的西藥多為非甾體類抗炎藥，其服用方便、起效快，但易引起胃腸道不良反應，因此臨床應用仍需謹慎。近年來，隨著中藥配伍及劑型種類的發展，中藥治療急性呼吸道感染取得了公認的療效，其可有效緩解患者呼吸道癥狀，縮短病程，同時具有一定的退熱效果。本次研究通過Jadad評分量表對檢索到的臨床隨機對照試驗進行質量評價，并只納入分數在4分及以上的高質量文獻，在降溫起效時間及解熱時間方面進行系統評價，為臨床中應用中藥治療急性呼吸道感染所致發熱提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 為中藥治療急性呼吸道感染(感冒、外感發熱)的隨機對照實驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 不論何種診斷標準，明確診斷為西醫急性呼吸道感染或中醫感冒、外感發熱的患者，發病病程于48h之內，并排除以下病例：①肺結核病及其他系統感染性發熱；②不明原因的發熱、結締組織病、癌性發熱等非感染性發熱；③有精神病或嚴重心、腦、肝、腎等疾病影響系統評價療效者；④妊娠期或哺乳期的婦女。

1.1.3 干預措施 治療組采用單純中藥治療，對照組使用常規西藥、中藥陽性藥物、安慰劑或空白對照。

1.1.4 結局指標 參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[2]作為療效評定標準：①降溫起效時間：從首次服藥時即開始計算到體溫下降0.5℃所需要的時間；②解熱時間：從首次服藥時即開始計算到體溫恢復正常并不復發所需要的時間。

1.2 排除標準 ①臨床醫案、綜述、動物實驗及藥理學相關等非臨床隨機對照試驗的文獻；②實驗設計或療效評價標準存在明顯缺陷的文獻；③實驗數據缺失或結局指標中無退熱相關數據的文獻；④重復發表的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed數據庫，檢索關鍵詞為“中藥”“急性呼吸道感染”“外感發熱”“感冒”“隨機對照”“Chinese medicine”“Acute respiratory tract infection”“exogenous fever”“Randomized controlled trial”，檢索時間為數據庫建立至2021年5月。

1.4 文獻篩選 采用上述文獻檢索方法檢索數據庫，由兩名研究人員獨立對檢索到的文獻進行篩選，先剔除重復的文獻，通過閱讀標題及摘要進行初步篩選，最后通讀全文，根據Jadad評分量表進行文獻質量評分，最終納入評分為4分及以上的研究試驗，若篩選過程遇到分歧，再參考第三名研究人員意見決定。文獻質量評分標準包括：①隨機序列的生成是否恰當；②是否正確的描述分配方案的隱藏；③是否使用盲法及盲法的正確與否；④是否存在病例的撤出及退出，若存在，是否使用意向性(ITT)治療分析。

1.5 文獻質量評價 對已經納入的文獻，使用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具，并由兩名研究人員獨立對納入文獻進行質量評價，若存在分歧，則由第三名研究人員協助討論確定。評價標準有 7 項 ：是否描述隨機分配的方法、是否使用分配隱藏、是否對受試者和研究者使用盲法、是否對結局評價者使用盲法、結局數據是否完整、是否存在選擇性報告和其他偏倚來源。

1.6 統計學方法 使用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件對結局指標進行分析，計數資料用優勢比(OR)和 95% 可信區間(CI)表示，連續變量資料采用平均差(MD)及95%CI表示。先進性異質性檢驗分析，根據結果決定效應模型，若P≥ 0.1，I2<50 %，說明研究結局具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若P< 0.1，I2≥ 50 %，說明研究結局異質性較大，則采用用隨機效應模型進行分析。

2 納入文獻結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢索共獲得2854篇文獻，選出中藥治療急性上呼吸道感染或外感發熱或感冒的臨床隨機對照試驗246篇，通過標題、摘要的粗讀，排除重復文獻18篇，閱讀全文，按照研究組采用的Jadad評分標準進行評分，排除評分小于4分的研究192篇，提取符合評分標準的文獻36篇，剔除結果中無退熱相關研究的文獻20篇，最終納入符合要求的文獻16篇。

2.2 研究干預措施 本次納入的16篇RCT文獻中，中藥組與西藥組為6篇文獻，其中包含安慰劑組3篇。中藥組與中藥陽性對照組為7篇文獻，其中包含安慰劑組1篇。中藥組與安慰劑對照組3篇文獻。中藥組與空白對照組0篇文獻。

2.3 研究對象 納入的16個研究共包含2469名研究對象(不包含脫落及退出病例)，其中中藥治療組為1204例，對照組及安慰劑組共1265例，各個研究的樣本量從57～259例不等。選取降溫起效時間及解熱時間作為結局指標，具體見表1。

表1 文獻基本信息表

2.4 文獻質量評價 此次納入的16項研究[3-18]RCT研究Jadad評分均≥4分，其中11個研究[3-7,10-12,16-18]均描述了具體的隨機方法，5個研究只提及了隨機。16個研究均使用了盲法，其中9個研究[3-11]根據劑型的不同采用了雙盲雙模擬，9個研究[4-5,7,10-11,13,16-18]詳細說明了隨機分配的隱藏和盲法的具體操作。14個研究[4-8,10-18]報道了病例脫落及退出情況，其中6個研究[7,8,10-12,13]做了ITT分析。16個研究均報道了治療組與對照組具有可比性，且均作了基線分析。文獻質量評價具體見表2及圖1。

表2 文獻質量評價表

圖1 文獻質量評價圖

3 Meta分析

3.1 中藥組與西藥組 本次研究中，對照組為西藥的文獻共6篇。

3.1.1 降溫起效時間 3個研究報道了中藥組與西藥組降溫起效時間的對比，Meta分析結果顯示兩組之間無異質性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示合并平均差MD=-0.13，95%CI為[-1.63，1.36]，合并效應量檢驗Z=0.17，P=0.86，表明中藥組與西藥組降溫起效時間方面療效相當，差異無統計學意義，如圖2所示。

圖2 降溫起效時間(中藥組/西藥組)

3.1.2 解熱時間 6個研究均報道了中藥組與西藥組解熱時間的對比，Meta分析結果顯示兩組之間異質性較大(P=0.03，I2=61%)，采用隨機效應模型，結果顯示其合并MD=1.44，95%CI為[-5.07，7.96]，合并效應量檢驗Z=0.43，P=0.66，表明中藥組與西藥組在解熱時間相比，差異無統計學意義，如圖3所示。

圖3 解熱時間(中藥組/西藥組)

3.2 中藥組與中藥陽性對照組 本次研究中，對照組為中藥陽性藥物的文獻共7篇。

3.2.1 降溫起效時間 7個研究均報道了中藥組與中藥陽性對照組降溫起效時間的對比，結局指標顯示兩組之間無異質性(P=0.17，I2=33%)，采用固定效應模型，結果顯示其合并MD=-1.78，95%CI為[-2.57，-0.99]，合并效應量檢驗Z=4.42，P<0.00001，表明中藥組相比于中藥陽性對照組，在降溫起效時間方面具有明顯優勢，差異有統計學意義，如圖4所示。

圖4 降溫起效時間(中藥組/中藥陽性對照組)

3.2.2 解熱時間 7個研究均報道了中藥組與中藥陽性對照組解熱時間的對比，結局指標顯示兩組之間異質性偏大(P<0.0001，I2=79%)，采用隨機效應模型，結果顯示合并MD=-3.57，95%CI為[-6.96，-0.17]，合并效應量檢驗Z=2.06，P=0.04，表明中藥組與中藥陽性對照組在解熱時間相比，具有一定優勢，差異有統計學意義，如圖5所示。

圖5 解熱時間(中藥組/中藥陽性對照組)

3.3 中藥組與安慰劑組 本次研究中，對照組為安慰劑的文獻共7篇。

3.3.1 降溫起效時間 5個研究報道了中藥組與安慰劑組降溫起效時間的對比，結局指標顯示兩組之間無異質性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效應模型，結果顯示其合并MD=-2.93，95%CI為[-3.46，-2.39]，合并效應量檢驗Z=10.77，P<0.00001，表明中藥組相比于安慰劑組，在降溫起效時間方面具有明顯優勢，差異有統計學意義，如圖6所示。

圖6 降溫起效時間(中藥組/安慰劑組)

3.3.2 解熱時間 6個研究報道了中藥組與安慰劑組解熱時間的對比，結局指標顯示兩組之間異質性偏大(P<0.002，I2=73%)，采用隨機效應模型，結果顯示合并MD=-7.45，95%CI為[-11.79，-3.12]，合并效應量檢驗Z=3.37，P=0.0008，表明中藥組與安慰劑組在解熱時間相比，具有明顯優勢，差異有統計學意義，如圖7所示。

圖7 解熱時間(中藥組/安慰劑組)

4 討論

4.1 納入文獻質量評價 本次Meta分析研究中，共納入16篇質量相對較高的文獻，所有文獻的Jadad評分均≥4分，其中7篇文獻的評分為7分[4-5,7,10,11,16-17]，2篇文獻的質量評分為6分[6,18]，4篇文獻的評分為5分[3,8,12-13]，3篇文獻的評分為4分[9,14-15]。納入的所有文獻均作了基線分析，其結果均無統計學意義(P>0.05)，說明研究在年齡、體溫等方面具有可比性，且均實施了盲法，其中15個研究[3-13,15-17]采用了雙盲法，1個研究[14]使用了單盲方法，從而會減少偏倚發生風險。所有研究均提及了隨機，且多數研究采用了隨機數字表或分層隨機等較科學的隨機方法。14個研究[4-8,10-18]報道了病例脫落及退出情況，其中6個研究[7,8,10-12,15]做了ITT分析，1個研究[11]在統計結局指標時報道了存在數據缺失并采用生存分析進行比較。

4.2 退熱療效評價 本次納入的研究治療組均為中藥，對照組為單純西藥3篇[3-5]，西藥加模擬劑3篇[6-8]，中藥陽性藥物6篇[9-14]，中藥陽性藥物加模擬劑1篇[15]，單純模擬劑3篇[16-18]，從多組分析作了中藥退熱療效與西藥、中藥陽性藥物、安慰劑退熱療效的對比，分析結果及森林圖顯示中藥相比于西藥，在降溫起效時間及解熱時間并無明顯優勢，甚至多數研究中西藥組解熱時間優于中藥組。治療組與中藥陽性藥物組相比，在降溫起效時間及解熱時間均具有一定優勢。中藥相比于模擬劑，在降溫起效時間、解熱時間均有明顯優勢，說明中藥具有較為良好且確切的退熱作用。

5 結論

本次納入的文獻中，體溫基線的數據顯示，多數組別體溫平均差浮動在38 ℃左右，說明中藥對于中低熱患者退熱療效明確。隨著近年中成藥新劑型的增多，包括膠囊、片劑、顆粒劑、口服液、粉針劑、注射劑等，其給藥途徑相比于西藥更多樣化，臨床應用更方便。對于臨床中急性呼吸道感染的中低熱患者，可優先使用患者易于接受的劑型治療。由于缺少高熱患者的隨機對照試驗，因此在臨床實際應用中，對于高熱病人仍應優先考慮使用西藥退熱藥物為主。

由于本次研究納入的治療組與對照組藥物種類、劑型偏多，且少數文獻樣本量偏低，使部分結果異質性較高，偏倚風險增大，其結果僅供參考，進一步分析仍需更多的高質量、大樣本、多中心的RCT研究去驗證。