氣虛血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性分析

張沁瑤 戴北方 顏國富

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410000；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 岳陽 414000

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病所致神經(jīng)病變中最常見的一種，肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺為其常見癥狀。全球各國糖尿病周圍神經(jīng)病變的患病率在10%～50%不等，致殘率高達46.6%。對于其發(fā)病機制的研究主要涉及糖代謝紊亂、脂代謝異常、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫因素等幾方面，且也有大量研究證實以上因素與DPN的密切相關(guān)性[1～4]。但目前對于中醫(yī)范疇中不同證型的相關(guān)性研究較少。本研究選取了本院氣虛血瘀型DPN患者50例，探討糖化血紅蛋白(HbA1C)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homoeysteine，Hcy)、血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(riglyceride，TG)與氣虛血瘀型DPN的相關(guān)性。旨在為臨床早期診治及判斷療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在岳陽市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部就診的氣虛血瘀型DPN患者50例。其中男28例，女22例；年齡42～70歲，平均(59.37±7.64)歲；病程1～20年，平均(7.80±4.28)年，BMI 18.30～31.09 kg/m2，平均(24.83±2.74)kg/m2。

1.2 診斷標準

1.2.1 糖尿病診斷標準 參照2020年版《中國2型糖尿病防治指南》[5]：典型糖尿病癥狀，加上隨機血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c≥6.5%。無糖尿病典型癥狀者，需改日復(fù)查確認。

注：OGTT為口服葡萄糖耐量試驗；HbA1c為糖化血紅蛋白。典型糖尿病癥狀包括煩渴多飲、多尿、多食、不明原因體重下降；隨機血糖指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損或糖耐量減低；空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒有進食熱量。

1.2.2 糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準 參照2020年版《中國2型糖尿病防治指南》[5]：明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN。排除以下情況：其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變(神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗死、格林-巴利綜合征；嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等；藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷，可以做神經(jīng)肌電圖檢查。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標準 參照2016年由中華中醫(yī)藥學(xué)會頒布的《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南》[6]中辨證為氣虛血瘀證。主癥：肢軟無力，肢體麻木，肢體發(fā)涼，肢體疼痛。次癥：氣短乏力，神疲懶言。舌脈：舌質(zhì)淡暗或有瘀點，苔薄白，脈細澀。參照舌脈，具備2項或2項以上的主癥及1項或1項以上的次癥，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合西醫(yī)糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標準；②符合中醫(yī)氣虛血瘀證證候辨證標準;③年齡在30～70歲之間，性別不限；④自愿作為受試對象并知情同意者。

1.3.2 排除標準 ①與上述納入標準不符者；②患者合并嚴重糖尿病并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷、感染、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足需要手術(shù)治療者)；③患有嚴重肝腎功能異常、心腦血管疾病、惡性腫瘤等危重疾病；④孕期、哺乳期婦女或準備妊娠婦女；⑤有精神疾患或不能合作者；⑥有其他周圍神經(jīng)病，影響肌電圖結(jié)果者。

1.4 方法

1.4.1 實驗室檢查 所有患者均于入院后次日清晨空腹抽靜脈血6 mL。其中3 mL采用x-20全自動生化分析儀(美國貝克曼公司)測定血清總血清總膽固醇、甘油三酯、糖化血紅蛋白。另外3 mL采用臺灣臺塑集團全自動分析儀測定C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平。試劑盒均由南京信帆生物技術(shù)有限公司提供，嚴格按照試劑盒操作說明書進行操作。

1.4.2 神經(jīng)肌電圖檢查 采用瑞士產(chǎn)keypoint肌電誘發(fā)儀監(jiān)測神經(jīng)傳導(dǎo)速度，檢測時環(huán)境溫度保持在22～26 ℃，皮膚溫度保持在32 ℃以上，使用表面電極記錄腓總神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MCV)。

1.4.3 多倫多臨床評分系統(tǒng)(tonto clinical system，TCSS)[7]評分 包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射、感覺功能檢查評分3部分。①神經(jīng)癥狀，包括下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺、乏力、步態(tài)不穩(wěn)、上肢相似癥狀，正常計0分，異常則每項計1分；②神經(jīng)反射，包括踝反射、膝反射，為雙側(cè)計分，正常計0分，減弱計1分，消失計2分；③感覺功能檢查，包括右側(cè)跨趾痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺、位置覺，正常計0分，異常計1分。總分為0～19分，根據(jù)分級標準，以0～5分為無DPN，6～8分為輕度DPN，9～11分為中度DPN，12～19分為重度DPN。

1.5 觀察指標 糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯。神經(jīng)肌電圖檢查：左側(cè)腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)速率。多倫多臨床評分系統(tǒng)評分。

2 結(jié)果

2.1 Logistic回歸分析 以TCSS評分為因變量，賦值1=輕度DPN，2=中度DPN，3=重度DPN，建立有序多分類Logistic回歸模型。化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯為自變量。回歸結(jié)果：同型半胱氨酸與DPN嚴重程度呈正相關(guān)，見表1。

表1 有序Logistic回歸結(jié)果

以腓總神經(jīng)的運動傳導(dǎo)速度為因變量建立多重線性回歸模型。糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯為自變量。通過繪制學(xué)生化殘差與預(yù)測值的散點圖，判斷自變量與因變量存在線性關(guān)系，散點圖如圖1所示。回歸結(jié)果：回歸有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，多重回歸方程成立，見表2；多重線性回歸方程能概括腓總神經(jīng)MCV總變異的57.8%，擬合優(yōu)度較高，見表3；糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸對腓總神經(jīng)MCV的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，兩者無明顯共線性且同型半胱氨酸的影響更大，見表4。

圖1 學(xué)生化殘差與預(yù)測值的散點圖

表2 多重線性回歸結(jié)果(1)

表3 多重線性回歸結(jié)果(2)

表4 多重線性回歸結(jié)果(3)

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變以肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺為主要表現(xiàn)，該病的確切發(fā)病機制目前尚不清楚，但已知的是其并不是單一因素所致。近年來，廣泛認為DPN是多因素作用的結(jié)果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激和免疫因素等。目前西醫(yī)已有許多研究證明氧化應(yīng)激、免疫炎性相關(guān)指標、同型半胱氨酸等均與DPN的發(fā)生相關(guān)[8～11]，但從中醫(yī)角度的研究尚且較少。糖尿病周圍神經(jīng)病變在中醫(yī)中并無對應(yīng)病名，但根據(jù)其癥狀表現(xiàn)，可屬“血痹”“脈痹”“消渴繼發(fā)痹癥”“痿癥”等范疇[12]。DPN的病機可分為虛、實兩大類[13]。虛證主因消渴病日久，傷津耗氣。實證則因瘀血阻絡(luò)，氣血運行不暢，筋脈失養(yǎng)，不通則痛，導(dǎo)致肢體以麻木、疼痛等癥狀。根據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南(2016年版)》[6]將DPN分為氣虛血瘀、陰虛血瘀、痰瘀阻絡(luò)、肝腎虧虛、陽虛寒凝、濕熱阻絡(luò)六種證型，臨床中又以氣虛血瘀型最為常見。本研究以氣虛血瘀型DPN為觀察對象，探究DPN的危險因素中與該證型更為密切相關(guān)的因素，并進一步明確其與DPN病情輕重的相關(guān)性。

本研究分別以TCSS評分及腓總神經(jīng)MCV為因變量，探究其與糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血清總膽固醇、甘油三酯的關(guān)系。通過Logistic回歸發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸與TCSS評分成正相關(guān)；通過多重線性回歸發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸及糖化血紅蛋白與神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈負相關(guān)，且同型半胱氨酸與其關(guān)系更為密切。而C反應(yīng)蛋白及血脂類指標與DPN無明顯相關(guān)性。以上結(jié)果充分證明糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與DPN密切相關(guān)，且可反映病情輕重。

氣虛血瘀型DPN的主要癥狀有肢軟無力，肢體麻木，肢體發(fā)涼，肢體疼痛、氣短乏力，神疲懶言等。《靈樞·本臟》曰“脾脆則善病消癉易傷”，足見脾病在該病發(fā)生發(fā)展中的重要性。脾主四肢肌肉，若脾病，則肌肉痿廢不用，故見肢軟無力。若脾氣虧虛，則運化失常，氣機升降失職，氣血精微不能輸注于四肢，使四肢遠端失于溫煦濡養(yǎng)，故見肢體發(fā)涼，又因不榮則痛，亦見肢體疼痛。因經(jīng)絡(luò)具有運行氣血、濡養(yǎng)全身的作用，病程日久者，遷延不愈，久病入絡(luò)，則氣血運行不暢。氣為血之帥，氣能行血。氣虛則無力推動血液在脈道中的運行，使瘀滯脈絡(luò)，肢體麻木、疼痛等均為血瘀之癥。

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，在代謝異常時，同型半胱氨酸會在細胞內(nèi)蓄積。一方面，高濃度的同型半胱氨酸可以直接作用于神經(jīng)細胞，使神經(jīng)細胞功能受損[14]；另一方面，該物質(zhì)通過破壞營養(yǎng)神經(jīng)細胞的毛細血管內(nèi)皮進一步引起神經(jīng)細胞缺血受損。同型半胱氨酸進入血液循環(huán)后，刺激血管平滑肌細胞增殖，使血管基膜增厚，導(dǎo)致血管內(nèi)血流動力學(xué)改變和血管重構(gòu)。同時，該物質(zhì)亦可改變體內(nèi)凝血狀態(tài)平衡，使血液高凝，促發(fā)微血栓形成從而加重神經(jīng)組織缺血缺氧損傷。以上幾種機制均可導(dǎo)致肢體麻木、疼痛等神經(jīng)受損癥狀。

對于“瘀血”這一概念，中醫(yī)學(xué)將其概括為體內(nèi)運行失常之血，包括凝滯內(nèi)結(jié)之血和離經(jīng)之血。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，這一概念與瘀血、血栓形成、血栓栓塞以及出血等均有密切相關(guān)性。氣虛血瘀型DPN之瘀血為氣虛無力推動，而致絡(luò)脈瘀滯，屬凝滯內(nèi)結(jié)之血。同型半胱氨酸所引起的血流動力學(xué)改變以及血管高凝、微血栓則對應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中瘀血、血栓形成的概念，與中醫(yī)凝滯內(nèi)結(jié)之瘀血相吻合。故本研究認為從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度分析，氣虛血瘀型DPN的病機與微血管病變有更高的相關(guān)性。對于早期2型糖尿病患者應(yīng)動態(tài)監(jiān)測糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸，積極干預(yù)，從而預(yù)防DPN的發(fā)生與發(fā)展。

綜上，糖化血紅蛋白及同型半胱氨酸與氣虛血瘀型DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可為臨床對DPN的早期診斷與治療提供依據(jù)。