蟲(chóng)類(lèi)藥物治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的效果及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響

張 鶴，張 濤,張花平，張 楠，張 凱，李浩杰

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans， ASO)是指發(fā)生在下肢大、中動(dòng)脈的退行性病變，主要為機(jī)體細(xì)胞纖維基質(zhì)、脂質(zhì)和組織碎片異常沉積凝集在血管內(nèi)皮，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜、中膜形成復(fù)雜的病理性增生，從而造成管腔狹窄甚至閉塞[1-2]。疾病早期表現(xiàn)為下肢發(fā)涼、酸脹、麻木，中期因下肢動(dòng)脈缺血程度加重，表現(xiàn)為間歇性跛行和(或)伴有靜息痛，末期表現(xiàn)為肢體末端破潰、壞疽，甚至需截肢[3-4]。因此，早期藥物干預(yù)ASO，控制疾病發(fā)展，已成為本病治療的關(guān)鍵。我科師從全國(guó)周?chē)懿≈形麽t(yī)診治泰斗國(guó)醫(yī)大師尚德俊教授，根據(jù)尚老的“四蟲(chóng)片”組方特點(diǎn)和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我院知名外科專(zhuān)家梁國(guó)豐教授善用穿山甲的臨床經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)明代葉天士“久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)”的絡(luò)病理論及蟲(chóng)類(lèi)藥物“入絡(luò)搜剔”的特點(diǎn)，我科創(chuàng)立具有解毒通絡(luò)、破血直通之功，用于重癥或久病的脈管病患者，有改善肢體癥狀，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，減輕組織缺血缺氧損傷的作用。組方有五種蟲(chóng)類(lèi)藥物和一種健脾和胃藥，相得益彰，廣泛用于各種難治性脈管疾病，達(dá)到“血無(wú)凝著，氣可宜通”功效。本研究探索蟲(chóng)類(lèi)藥物治療ASO的效果，并觀(guān)察其相關(guān)的血管內(nèi)皮功能因子變化情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2020年11月—2021年8月在石家莊市中醫(yī)院脈管科住院的ASO 90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥治療指南》(2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組制定)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；Fontaine分期：Ⅱ～Ⅲ期；年齡40～70歲，有自主行為能力；無(wú)嚴(yán)重心腦肝腎等臟器疾??；同意并理解本課題研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)本研究藥物過(guò)敏或可能過(guò)敏者；合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙及惡性腫瘤患者；患有精神障礙不能配合治療者；正在參加其他藥物試驗(yàn)的患者；近期有出血性疾病的患者。按治療方法分為觀(guān)察組和對(duì)照組各45例。觀(guān)察組男30例，女15例；年齡(62.52±10.51)歲，病程(5.86±3.19)年；病變部位：左下肢15例，右下肢14例，雙下肢16例；Fontaine分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期15例。對(duì)照組男28例，女17例；年齡(63.15±12.85)歲，病程(6.08±2.86)年；病變部位：左下肢12例，右下肢13例，雙下肢20例；Fontaine分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期27例。2組性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 2組均積極治療原發(fā)病，并囑患者低鹽低脂飲食，嚴(yán)格戒煙戒酒，適當(dāng)鍛煉、自然保暖，調(diào)暢情志。2組均給予口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)100 mg，1/d，阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg,1/d。對(duì)照組給予口服貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083598)80 μg,3/d；觀(guān)察組給予口服貝前列素鈉片聯(lián)合蟲(chóng)類(lèi)藥物。蟲(chóng)類(lèi)藥物為：地龍1 g、穿山甲1 g、蜈蚣1 g、土鱉蟲(chóng)1 g、全蝎1 g、山藥3 g、三七粉2 g打粉裝入空膠囊，每日一劑分2次口服。2組均治療4周。

1.3觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：參照中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)脈管專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為顯效、有效、改善、無(wú)效，總有效率=(顯效+有效+改善)/總例數(shù)×100%。

1.3.2踝肱指數(shù)(ABI)：患者取仰臥位，用12 cm×40 cm氣袖分別置于雙側(cè)踝部及上臂，用多普勒聽(tīng)診器協(xié)助測(cè)定足背或脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈以及肱動(dòng)脈收縮壓，二者之比即為ABI。

1.3.3間歇性跛行距離：指患者從開(kāi)始走路，或走了一段路程以后(一般為數(shù)百米左右)，出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)腰酸腿痛，下肢麻木無(wú)力，以致跛行，但稍許蹲下或坐下休息片刻后，癥狀可以很快緩解或消失，患者仍可繼續(xù)行走，再走一段路程后，上述癥狀再度出現(xiàn)；此時(shí)行走的距離為間歇性跛行距離。

1.3.4血管內(nèi)皮功能情況：抽取清晨空腹8 h肘靜脈血4 ml，離心10 min后吸取血清，-20 ℃保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清一氧化氮(NO)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、內(nèi)皮脂酶(EL)水平。

1.3.5安全性評(píng)價(jià):記錄2組治療期間惡心、腹瀉、消化不良、出血及血小板數(shù)目等情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀(guān)察組顯效15例，有效22例，改善5例，無(wú)效3例，總有效率為93.33%；對(duì)照組顯效10例，有效19例，改善9例，無(wú)效7例，總有效率為84.44%。觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2ABI 2組治療后ABI和間歇性跛行距離均長(zhǎng)于治療前，且觀(guān)察組長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同方法治療ASO 2組治療前后ABI和間歇性跛行距離比較

2.3血管內(nèi)皮功能 2組治療后NO水平均較治療前升高，且觀(guān)察組高于對(duì)照組(P<0.05);2組治療后MCP-1、ET-1、EL水平低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療ASO 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較

2.4安全性評(píng)價(jià) 觀(guān)察組發(fā)生不良反應(yīng)2例(4.44%)，其中腹瀉和血小板減少各1例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)3例(6.67%)，其中皮下出血1例，血小板減少2例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組不良反應(yīng)均可耐受。

3 討論

ASO是因下肢大中動(dòng)脈狹窄或閉塞，導(dǎo)致肢體缺血缺氧的疾病。年齡越大，發(fā)病率越高，且男性發(fā)病率高于女性[7]。>80歲老年人因該病致死率高達(dá)16.63%[8]。近年來(lái)，ASO發(fā)病率逐年增高[9]。ASO患者早期臨床表現(xiàn)為患肢發(fā)涼怕冷、皮色蒼白、麻木，出現(xiàn)間歇性跛行；后期表現(xiàn)為夜間靜息痛、壞疽，嚴(yán)重者導(dǎo)致截趾、截肢，甚至死亡。ASO中醫(yī)稱(chēng)為“脈痹”“脫疽”，脾腎陽(yáng)虛為本，寒濕外傷為標(biāo)，氣血凝滯、瘀血阻滯為其主要病機(jī)[10]?？v觀(guān)疾病始末，活血化瘀為主要治則。中藥活血化瘀力量最強(qiáng)首推蟲(chóng)類(lèi)藥物。貝前列素鈉片是常用的血管活性藥物，可抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、提高安靜狀態(tài)下組織攜氧能力，從而改善缺血[11]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組，分析原因可能為蟲(chóng)類(lèi)藥物可抗炎鎮(zhèn)痛、提高機(jī)體免疫力，擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)；降血脂、抗血栓、保護(hù)血管內(nèi)皮，從而抑制動(dòng)脈斑塊形成，改善臨床癥狀。

ABI指踝部動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓的比值，是血管外科常用的無(wú)創(chuàng)檢查手段，對(duì)動(dòng)脈狹窄的敏感度為90%，對(duì)健康動(dòng)脈特異度為100%[11]。ABI≤0.9即表示出現(xiàn)動(dòng)脈狹窄。本研究結(jié)果還顯示，觀(guān)察組治療后ABI較對(duì)照組升高，提示蟲(chóng)類(lèi)藥物能擴(kuò)張血管、降低外周動(dòng)脈阻力、改善外周血液循環(huán)[12-15]。

ASO發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮損傷，血液循環(huán)與血管壁天然的屏障是血管內(nèi)皮，其既可以使血管管腔收縮與舒張，又可以防止形成管腔內(nèi)血栓。血管內(nèi)皮出現(xiàn)功能障礙時(shí)，血管發(fā)生痙攣，激活脂質(zhì)沉積物、血小板、炎性因子，從而形成粥樣斑塊，造成管腔狹窄[16-17]。血栓形成常見(jiàn)原因?yàn)檠軆?nèi)皮屏障功能遭到破壞。NO是血管內(nèi)皮保護(hù)因子，具有舒張血管及保護(hù)內(nèi)皮的作用，阻止動(dòng)脈斑塊形成[18]。MCP-1是一種趨化蛋白，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的早期環(huán)節(jié)，激活炎性因子、破壞內(nèi)皮細(xì)胞[19]。ET是血管收縮作用最強(qiáng)的生物肽，有3種構(gòu)體，最先表達(dá)的為ET-1，機(jī)體含量增加，表明血管內(nèi)皮功能受到破壞[20-22]。EL作為一種脂肪酶，可調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇代謝、參與機(jī)體炎癥反應(yīng)等[23]。

現(xiàn)代藥理表明，蜈蚣具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗栓、抗炎，提高免疫功能作用；地龍擴(kuò)張微血管，改善微循環(huán)，防止血栓形成，溶解血栓；土鱉蟲(chóng)抗凝、降血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮；穿山甲具有降低血黏度等功效。蟲(chóng)類(lèi)藥物氣味難聞，加入山藥顧護(hù)脾胃；三七活血散瘀定痛，抗血栓、增強(qiáng)免疫力。血管內(nèi)皮破壞、脂質(zhì)樣沉積物蓄積成斑塊，蓄積成“毒性病理產(chǎn)物”，位于脈絡(luò)中、位置深，蟲(chóng)類(lèi)藥物性毒，具有活血化瘀通絡(luò)、攻毒散結(jié)通絡(luò)之功效，以毒攻毒。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后NO高于對(duì)照組，MCP-1、ET-1、EL均低于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示蟲(chóng)類(lèi)藥物可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，且不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，蟲(chóng)類(lèi)藥物治療ASO臨床效果好，可改善血管內(nèi)皮功能，增大間歇性跛行距離，安全可靠，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。