經皮肝穿刺胃冠狀靜脈栓塞術聯合肝動脈化療栓塞術治療肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血的臨床效果

曹莉明，張勇學，梁志會，李 亮，崔進國

肝癌是肝臟最常見的原發性腫瘤，占70%～90%，居世界范圍內腫瘤相關死亡的第3位[1-3]。有研究顯示，80%～90%的肝癌合并嚴重肝硬化以及因肝硬化引起的門靜脈高壓相關臨床癥狀，且近30%肝癌患者因門靜脈高壓引起的上消化道出血導致死亡，而非腫瘤本身[4-5]。目前，臨床針對門靜脈高壓導致上消化道出血的治療方法較多，主要有藥物保守治療、三腔二囊管壓迫止血、內鏡止血、經頸內靜脈肝內門體分流術、外科分流術或斷流術、經皮肝穿刺胃冠狀靜脈栓塞術(PTVE)等[6-10]。而對于肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血多采取內科保守治療，然而此種方法療效相對較差，復發率高，并且會影響肝癌的進一步治療[11]。本研究回顧性分析肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血患者的臨床資料，探討PTVE聯合肝動脈化療栓塞術(TACE)治療的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年1月—2018年10月我院確診的肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血30例的臨床資料，均行PTVE聯合TACE治療，其中男25例，女5例；年齡35～75歲，平均57.5歲；病因：乙型肝炎22例，丙型肝炎4例，酒精性肝損傷2例，其他2例；Child-Pugh分級：A級5例，B級20例，C級5例；腫瘤位置：肝左葉6例，肝右葉24例；腫瘤大小：≥5 cm者21例，<5 cm者9例；ECOG評分：0分22例，1分8例；巴塞羅那臨床肝癌分期：A期3例，B期20例，C期7例；上消化道出血：急性18例，非急性12例。①納入標準：均經影像學或病理檢查確診為原發性肝癌；同時合并肝硬化及門靜脈高壓導致的上消化道出血；無全身廣泛轉移；年齡<80歲；拒絕行外科手術治療。②排除標準：嚴重肝腎功能不全；肝內彌漫性病灶；嚴重凝血功能障礙；門靜脈廣泛血栓形成；大量腹水。所有患者術前行增強CT檢查明確腫瘤位置不在PTVE穿刺通路上，治療前均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1PTVE治療：①間接門靜脈造影：采用Seldinger法穿刺右側股動脈，置入4F導管鞘，超滑導絲Cobra導管選擇至腸系膜上動脈行間接門靜脈造影確定門靜脈及其分支位置，如腸系膜上動脈存在狹窄或閉塞，改用經脾動脈行間接門靜脈造影。②PTVE：通常選擇右側腋中線與第8～10肋間交叉點穿刺，采用21G Chiba穿刺針在數字減影血管造影引導下，以門靜脈造影圖像作為參考結合術前CT檢查穿刺門靜脈右支，注入少量造影劑證實位置合適后用0.018導絲選擇至門靜脈主干，交換引入穿刺套管，經套管引入0.035導絲至門靜脈主干，交換引入4F導管鞘，將C2導管選擇至脾靜脈造影觀察門靜脈、胃冠狀靜脈血流方向以及胃冠狀靜脈、胃短靜脈、食管胃底靜脈曲張程度及主干直徑。同時觀察是否存在脾腎分流或胃腎分流等情況。而后導絲引導下將C2導管分別選擇至胃冠狀靜脈、胃短靜脈等曲張靜脈團，并用造影證實后逐一進行栓塞治療。通常先經導管注射無水乙醇與明膠海綿顆粒混懸液，而后再以彈簧圈加強栓塞(直徑通常選擇曲張靜脈主干直徑的1.5倍)，對于血流較快、曲張靜脈增粗明顯或存在脾腎分流等情況則先行彈簧圈栓塞遠端以減慢血流速度，再以明膠海綿顆粒進行栓塞，直至栓塞劑滯留，曲張靜脈團閉塞不再顯影。栓塞全程在數字減影血管造影下進行，防止栓塞劑誤入分流血管或反流造成其他部位堵塞。栓塞完畢后退出導管及導管鞘，以彈簧圈封堵穿刺道。術后繼續止血、保肝及補液治療。

1.2.2TACE治療：PTVE術后至少1周患者病情穩定無出血復發后行TACE治療。采用Seldinger技術穿刺股動脈，置入血管鞘，以肝動脈導管選擇至腹腔動脈造影明確腫瘤供血動脈，再以2.7F Progreat微導管(泰爾茂，日本株式會社)超選擇至腫瘤供血動脈，以碘化油注射劑(GUERBET公司，批準文號：H20130012)5～20 ml配合注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，批準文號：H10930105)40～60 mg制成的乳劑進行栓塞，重復造影腫瘤染色消失或供血動脈閉塞后結束手術，每次TACE術后1個月行腹部增強MRI或CT評估治療效果，碘化油沉積減少或腫瘤進展者再次行TACE治療。

1.2.3術后處理：PTVE及TACE治療后常規監護24 h，密切觀察生命體征及穿刺點有無滲血，因急性上消化道出血行急診PTVE者予以生長抑素降低門靜脈壓力治療，并予以保護胃黏膜、保肝及補液治療；非急診行PTVE者常規給予軟食，保持大便通暢防止肝性腦病；TACE術后常規予以保肝治療，根據腫瘤特性及復查情況擇期行射頻消融、再次TACE或免疫治療。

1.3療效評價及指標觀察

1.3.1PTVE療效及并發癥：觀察止血成功率及出血復發率。止血成功指PTVE術后72 h內出血停止，血紅蛋白無下降。出血復發指止血成功后隨訪期間再次出現消化道出血癥狀。記錄PTVE術后不良反應及并發癥情況。

1.3.2TACE療效及并發癥：TACE術后每4～6周復查腹部增強MRI或CT，采用改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)評估治療效果，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展。出現下述情況則需再次TACE治療：增強MRI或CT出現殘存病灶或復發或碘化油缺失。評估TACE術后1、3及6個月的疾病緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%，疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總例數×100%。記錄隨訪6、12及24個月的生存率，并比較TACE術前、術后3和14 d肝功能變化情況，包括谷氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)及白蛋白(ALB)；觀察TACE術后不良反應及并發癥情況。

2 結果

2.1PTVE治療結果 30例均成功實施PTVE手術，止血成功率100%，觀察72 h無活動性出血。術后1和2年出血復發率分別為13.3%和20.0%，其中2例分別于術后第6及13個月出血復發，改行經頸內靜脈肝內門體分流術；其余4例分別于術后第4、8、11及17個月復發，均采取藥物保守治療。

2.2TACE治療結果 采用mRECIST評估TACE術后1、3及6個月療效見表1。2例巴塞羅那臨床肝癌分期A期患者于TACE術后1周行肝癌射頻消融治療，15例于第1次TACE治療后復查疾病進展再次行TACE治療，其中行TACE治療2次者3例、3次者9例、4次及以上者3例；7例行免疫聯合靶向藥物治療；9例因經濟因素未再行進一步治療。本組30例隨訪6、12及24個月的生存率分別為90.0%、67.7%及50.0%。隨訪期間15例死亡，其中10例為肝癌多發轉移導致多臟器功能衰竭死亡；2例為上消化道出血復發死亡，是PTVE術后第8及11個月出血復發后采取保守治療患者；3例為肝功能衰竭死亡。

表1 30例原發性肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血TACE術后1、3及6個月療效評價[例(%)]

2.3TACE手術前后肝功能變化 TACE術后3 d AST及ALT較術前升高(P<0.05)，但術后14 d逐步恢復，與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)。TACE術前、術后3和14 d ALB及TBIL比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 30例原發性肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血TACE手術前后肝功能變化

2.4PTVE和TACE術后不良反應及并發癥發生情況 PTVE和TACE術后無相關腫瘤破裂、肝功能衰竭、肝膿腫、腹腔出血、膽汁漏及腫瘤種植轉移等并發癥發生，無圍術期死亡。PTVE術后出現發熱、惡心嘔吐各3例(10.0%)，腹痛6例(20.0%)。TACE術后出現發熱10例(33.3%)、惡心嘔吐12例(40.0%)、腹痛9例(30.0%)。均予以內科對癥支持治療后癥狀消失。

3 討論

據文獻報道，80%～90%肝癌與肝硬化相關，門靜脈高壓是肝硬化失代償期最常見的并發癥[4-5]。肝癌合并門靜脈高壓患者有27.0%～35.7%會并發不同程度食管胃底靜脈曲張，出血率較高，為15%～28%，出血病死率為48%～54%[12]。因此，食管胃底靜脈曲張破裂導致的上消化道出血仍是肝癌合并門靜脈高壓臨床治療的難題，其治療方法多樣但各有利弊[6-10]。藥物保守治療及三腔二囊管壓迫止血雖近期療效尚可，但短期內再發大出血概率較高[13-14]；內鏡下套扎或硬化治療能夠快速堵塞曲張靜脈達到止血及預防出血目的，但也存在患者難以耐受、胃鏡刺激誘發出血風險以及出血復發率較高等不足[15]。有文獻報道，食管靜脈曲張破裂出血內鏡下治療止血率達95%，但再出血率為15%～70%[16-17]。外科手術治療缺點主要為創傷大、并發癥多及病死率較高。經頸內靜脈肝內門體分流術具有降低門靜脈壓力的作用，但亦存在部分患者不能耐受手術，治療費用及術后肝性腦病發生率較高等不足[7]。

PTVE是通過穿刺肝內門靜脈分支，導管選擇至曲張靜脈(主要為胃冠狀靜脈及胃短靜脈)后進行栓塞治療，乙醇可使血管內皮迅速脫落，在管腔內血栓形成，同時應用明膠海綿顆粒減緩血流速度，防止血液流速過快導致異位栓塞的發生[10]。彈簧圈為永久栓塞材料，能夠使血管永久機械性堵塞，止血效果更為確切，具有創傷小、耐受性好、費用低、并發癥少等優勢[13]。本研究30例肝癌合并上消化道出血均行PTVE治療，手術成功率100%，即刻止血成功率100%，觀察72 h無活動性出血。術后1和2年再出血率分別為13.3%和20.0%。隨訪期間無PTVE相關腹腔出血、膽汁漏及腫瘤遠處轉移情況發生。雖然短期效果較佳，但操作中仍應注意以下問題：①經皮肝穿刺門靜脈時應選擇門靜脈二級分支，避免穿刺門靜脈主干引起腹腔大出血，同時可減少膽管損傷的風險。②行脾靜脈造影時盡可能將導管選擇至脾靜脈遠端，避免造影時遺漏胃底部位出血靜脈及脾腎分流的存在。③栓塞時應盡可能使用永久栓塞材料，且要栓塞完全，避免遺漏。④栓塞后用明膠海綿條或彈簧圈封堵穿刺通道，避免出血。⑤穿刺時應避免經過腫瘤病灶，以免引起腫瘤播散轉移。本研究中3例腫瘤位于肝右葉門靜脈穿刺區域，術中行肝左葉門靜脈穿刺及栓塞治療。⑥穿刺成功后行導管栓塞治療時建議選擇直徑較小導管操作，可減少穿刺損傷及出血，本研究中所有病例穿刺成功后均應用4F導管鞘及導管進行造影及栓塞操作，術后穿刺通道均無滲血等發生。

與單純肝癌手術治療相比，肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血的治療更具挑戰性。由于TACE創傷較小，毒副作用少及可重復操作等優勢成為無法手術切除中晚期肝癌患者，特別是合并門靜脈高壓肝癌患者的首選治療方式[18-22]。但對于PTVE聯合TACE治療肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血的有效性國外報道較少。熊強等[23]觀察PTVE聯合脾部分栓塞治療肝癌合并上消化道大出血的臨床效果，只觀察了PTVE的止血效果，并未對腫瘤的后續治療進一步報道。國外部分文獻報道，經頸內靜脈肝內門體分流術聯合TACE治療肝癌合并上消化道出血的臨床效果較為確切，但經頸內靜脈肝內門體分流術亦存在肝性腦病、分流道再狹窄及費用相對較高等不足，使其應用受到一定限制[24-26]。本研究發現，TACE術后1、3和6個月疾病緩解率分別為83.3%、70.0%和60.0%，疾病控制率分別為93.3%、76.7%和63.3%；隨訪6、12和24個月生存率分別為90.0%、67.7%和50.0%。結果優于既往報道的保守或內鏡止血聯合TACE療效。考慮可能與以下原因有關：①PTVE止血效果優于保守或內鏡治療，從而降低了反復出血的概率，減少了對腫瘤治療的影響。②本研究病例肝臟儲備功能較好且瘤體相對較小，無門靜脈侵犯。理論上PTVE聯合TACE會進一步加重肝功能損傷，本研究顯示，TACE術后3 d AST及ALT較術前升高，術后14 d逐步恢復；不同時間ALB及TBIL變化不大。雖然本組大部分患者在TACE術后1周出現轉氨酶升高，但對于未行PTVE治療的肝癌患者行TACE術后同樣會出現轉氨酶升高。本研究常見不良反應為發熱、腹痛、惡心嘔吐，均予以內科對癥支持治療后癥狀消失。圍術期無嚴重并發癥發生。由此可見PTVE術后行TACE治療可有效延長患者生存期，且安全可靠。

綜上，PTVE聯合TACE治療肝癌合并門靜脈高壓致上消化道出血安全、有效，可明顯延長患者生存期，改善生活質量。本研究病例數相對較少，結論仍需進一步大樣本隨機對照試驗研究來證實。