低鈉血癥對(duì)神經(jīng)重癥患者預(yù)后的影響

譚銳書(shū)，單煜恒，田成林，黃德暉，石強(qiáng)，楊飛，崔芳，馬玉寶，何綿旺，張家堂*

1解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部，北京 100853

低鈉血癥一般指血清鈉低于135 mmol/L，是住院患者特別是ICU患者最常見(jiàn)的電解質(zhì)紊亂[1-2]。低鈉血癥與抗利尿激素異常分泌、腦利鈉肽及交感神經(jīng)功能異常密切相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如卒中、感染)可影響下丘腦及垂體功能而增加抗利尿激素的釋放，同時(shí)可導(dǎo)致腦利鈉肽異常升高及交感神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)[3-4]。因此，神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房(neurocritical care unit，NICU)中的重癥患者更易發(fā)生低鈉血癥。低鈉血癥可使NICU患者的原有癥狀加重，并可能導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥如癲癇、腦疝等。為避免腦水腫、意識(shí)障礙等潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，美國(guó)及歐洲指南均建議要積極、適當(dāng)?shù)丶m正低鈉血癥[5-6]。低鈉血癥是否為NICU重癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為低鈉血癥與重癥患者的不良結(jié)局相關(guān)[7-9]，而有的研究則認(rèn)為低鈉血癥與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)[10-14]。目前僅有兩項(xiàng)較小規(guī)模的研究探討了NICU患者低鈉血癥對(duì)預(yù)后的影響且均未得出可靠結(jié)論[12-13]。本研究分析了NICU患者低鈉血癥與預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2010年8月－2020年5月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心NICU收治的神經(jīng)重癥患者942例，其中男573例，女369例；年齡(55.4±20.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2014年制定的《神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房建設(shè)中國(guó)專家共識(shí)》收治標(biāo)準(zhǔn)[15]；(2)年齡>18歲；(3)入院時(shí)血鈉≤145 mmol/L[16-17]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院時(shí)間<24 h；(2)基線資料不全；(3)失訪。對(duì)于多次入院患者，只記錄其第1次入院的數(shù)據(jù)。

1.2 分組及研究方法 根據(jù)入院24 h內(nèi)首次測(cè)量的血鈉值將患者分為低鈉血癥組(<135 mmol/L，n=233)和正常血鈉組(135～145 mmol/L，n=709)。記錄患者的性別、年齡、入院時(shí)生命體征、格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale，GCS評(píng)分)、既往疾病(高血壓、糖尿病、心臟疾病、腦血管病)、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查、出院診斷(腦血管病或非腦血管病)、結(jié)局及住院費(fèi)用等。出院后采取門診復(fù)診或電話問(wèn)詢的方式對(duì)患者隨訪6個(gè)月。分別于出院后1個(gè)月和6個(gè)月采用改良Rankin量表(mRS)對(duì)患者的臨床結(jié)局進(jìn)行評(píng)估。mRS評(píng)分為0～3分定義為預(yù)后良好，4～6分定義為預(yù)后不良。對(duì)于死亡患者記錄其死亡日期及死亡原因。

低鈉血癥組患者按病情程度分為輕度低鈉血癥組(130～135 mmol/L，n=165)和中重度低鈉血癥組(<130 mmol/L，n=68)兩組(根據(jù)文獻(xiàn)[6]對(duì)低鈉血癥病情程度的分類，將中、重度患者合并處理)。采用廣義估計(jì)方程(GEE)研究低鈉程度與預(yù)后的關(guān)系，以及出院后不同時(shí)間預(yù)后的差異；采用二元logistic回歸分析患者出院后1個(gè)月和6個(gè)月預(yù)后的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量以例(%)表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。連續(xù)變量若服從正態(tài)分布以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；若不服從正態(tài)分布，以M(Q1，Q3)表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 與正常血鈉組比較，低鈉血癥組的體溫及血糖、尿素、肌酐水平，出院診斷為腦血管病、6個(gè)月預(yù)后不良的比例及住院費(fèi)用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組神經(jīng)重癥患者臨床資料比較Tab. 1 Comparison of the clinical data of neurointensive care patients in two groups

2.2 不同程度低鈉血癥及出院后時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響 不同低鈉程度對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響(P＞0.05)。出院后1個(gè)月預(yù)后不良的比例高于出院后6個(gè)月(P<0.001)(表2)。

表2 不同程度低鈉血癥及出院后不同時(shí)間患者預(yù)后的GEE比較Tab.2 Comparison of the prognosis of patients with different degree of hyponatremia with generalized estimation equation models

2.3 影響神經(jīng)重癥患者預(yù)后的多元logistic回歸分析結(jié)果 分別以患者出院后1個(gè)月和6個(gè)月的預(yù)后為因變量(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，以是否低鈉血癥，是否有高血壓病史、糖尿病病史、心臟疾病病史、腦血管病史，出院診斷是否為腦血管病(賦值均為是=1，否=0)，以及年齡、性別、體溫、脈搏、收縮壓、GCS評(píng)分、白細(xì)胞、血鉀、白蛋白、肌酐、尿素和住院費(fèi)用為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示低鈉血癥、年齡大、血尿素水平高、出院時(shí)診斷為腦血管病、住院費(fèi)用高及GCS評(píng)分低為神經(jīng)重癥患者出院后1個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而低鈉血癥、年齡大及GCS評(píng)分低為神經(jīng)重癥患者出院后6個(gè)月預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 NICU患者出院后1個(gè)月和6個(gè)月預(yù)后影響因素的多元logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Multivariate logistic regression analysis on the prognosis of NICU patients 1 month and 6 months after discharge

采用GEE分析低鈉血癥與出院后1個(gè)月及6個(gè)月預(yù)后的關(guān)系，將低鈉血癥、年齡、性別、體溫、脈搏、收縮壓、GCS評(píng)分、高血壓病史、糖尿病病史、心臟疾病病史、腦血管病史、白細(xì)胞、血鉀、白蛋白、肌酐、尿素、出院診斷是否為腦血管病及住院費(fèi)用為自變量分別納入，研究低鈉血癥及預(yù)后的交互效應(yīng)，結(jié)果顯示，低鈉血癥患者出院后1個(gè)月預(yù)后不良的發(fā)生率與出院后6個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 低鈉血癥與預(yù)后的GEE比較Tab.4 The association between hyponatremia and prognosis with generalized estimation equation models

3 討 論

早期研究發(fā)現(xiàn)，心臟重癥監(jiān)護(hù)室(CICU)、兒科重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)患者的病死率與低鈉血癥存在相關(guān)性[7,9]，但目前針對(duì)神經(jīng)重癥患者的研究較少，且未確定二者的相關(guān)性[12-13]。既往針對(duì)ICU的研究多關(guān)注特定疾病，如Palmer[8]對(duì)ICU中常見(jiàn)的疾病進(jìn)行了綜述，Luu等[9]對(duì)細(xì)支氣管炎患兒低鈉血癥與預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了研究。筆者認(rèn)為，對(duì)于NICU患者而言，低鈉血癥引起的疾病可能不是單一的，除了神經(jīng)系統(tǒng)疾病外，內(nèi)科疾病如肺炎、心力衰竭在NICU患者中也較為常見(jiàn)。此外，飲食、補(bǔ)液等問(wèn)題也可能會(huì)導(dǎo)致低鈉血癥。因此按疾病分析可能不能反映低鈉血癥對(duì)NICU患者影響的全貌，特別是在合并其他易出現(xiàn)低鈉血癥疾病的患者中。本研究將收治的所有神經(jīng)重癥患者納入分析，以避免疾病差異帶來(lái)的偏倚。

在不同的研究中，低鈉血癥的發(fā)生率不盡相同(4%～22%)，可能與原發(fā)疾病、研究對(duì)象(普通病房、綜合ICU、專科ICU)有關(guān)[1,7,9,18]。本研究中，24.7%(233/942)的患者入院時(shí)存在低鈉血癥，高于上述文獻(xiàn)報(bào)道[1,7,9,18]，原因可能包括以下幾方面：(1)NICU疾病譜決定了神經(jīng)重癥患者易出現(xiàn)低鈉血癥，如結(jié)核性腦膜炎、自身免疫性腦炎、蛛網(wǎng)膜下腔出血等NICU常見(jiàn)疾病均易導(dǎo)致較高的低鈉血癥發(fā)生率[14,19-20]。本研究中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的低鈉血癥發(fā)生率為41.8%(76/182)，這可能導(dǎo)致了本研究的低鈉血癥發(fā)生率較高。(2)本研究是關(guān)于神經(jīng)重癥患者的研究，相比綜合ICU的患者更易出現(xiàn)意識(shí)障礙、吞咽障礙，因此可能存在較高的低鈉血癥發(fā)生率。(3)人種間的差異可能也是本研究低鈉血癥發(fā)生率較高的原因。在美國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非西班牙裔的白種人及黑種人低鈉血癥發(fā)生率較西班牙裔高[21]。兩項(xiàng)針對(duì)神經(jīng)重癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)的NICU低鈉血癥發(fā)生率高于捷克(20.4%vs. 17.0%)[12-13]。

本研究對(duì)低鈉血癥與預(yù)后的單因素及多因素分析證實(shí)，神經(jīng)重癥患者出院1個(gè)月及6個(gè)月后，低鈉血癥均是其預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮其原因可能包括：(1)對(duì)于內(nèi)外科系統(tǒng)疾病而言，低鈉血癥是多種疾病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，如肺部感染、心力衰竭、心肌梗死、肝腎綜合征及骨折等[7,22-25]，神經(jīng)重癥患者常合并多系統(tǒng)疾病，在低鈉血癥的影響下，可能會(huì)進(jìn)一步加重患者的不良預(yù)后。(2)對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言，缺血性腦卒中[26]、腦出血[27]及吉蘭-巴雷綜合征[28]在神經(jīng)重癥病房中較常見(jiàn)，病情要比普通病房更嚴(yán)重，因此神經(jīng)重癥低鈉血癥患者出現(xiàn)不良預(yù)后的可能性大。此外，對(duì)低鈉血癥與預(yù)后的重復(fù)測(cè)量分析顯示低鈉血癥的預(yù)后并未隨著隨訪時(shí)間的變化而變化，但此結(jié)論可能存在樣本量不足的原因，因本研究中P值為0.079，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或許能得出陽(yáng)性結(jié)論。

有研究發(fā)現(xiàn)，血鈉水平越低，腦組織腫脹越明顯，可能引起神經(jīng)損傷、癲癇甚至死亡，而快速地糾正這種狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞萎縮，出現(xiàn)腦橋中央髓鞘溶解等神經(jīng)系統(tǒng)損傷[29-30]，因此，中、重度低鈉血癥組預(yù)后不良發(fā)生率可能較高。還有研究認(rèn)為，即使是輕度低鈉血癥也會(huì)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響[2,31]。一項(xiàng)涉及45 693例患者病死率與血鈉關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，血鈉在120～134 mmol/L時(shí)，病死率隨著血鈉水平下降而升高，但血鈉<120 mmol/L時(shí)，病死率反而隨著血鈉水平下降而下降[32]。本研究對(duì)低鈉血癥進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，中、重度低鈉血癥組預(yù)后不良發(fā)生率與輕度低鈉血癥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮低鈉程度對(duì)預(yù)后的影響可能并不成比例，而是“0”或“1”的關(guān)系，提示輕度低鈉血癥也會(huì)對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響，需積極糾正。

本研究尚存在以下局限性：(1)為單中心研究，更加可靠的結(jié)論需要進(jìn)一步多中心研究來(lái)證實(shí)；(2)為回顧性研究，許多病例不能進(jìn)一步用于低鈉血癥病因的探究，如抗利尿激素分泌異常綜合征及腦耗鹽綜合征等，因此尚不能得出病因分層方面的結(jié)論；(3)糾正低鈉血癥是否可以改善預(yù)后，本研究尚未涉及。應(yīng)對(duì)低鈉血癥進(jìn)行前瞻性干預(yù)，以進(jìn)一步明確是否存在相關(guān)性。