釓塞酸二鈉增強MRI肝膽期定量參數對良惡性膽道狹窄的鑒別診斷價值

胡景卉，王笑笑，陳俊飛，劉金韻，黃京城，施斌斌，傅劍雄，孫駿，羅先富*

膽道狹窄的病因較為復雜，常見的有結石、炎癥或腫瘤新生物，性質上可分為良性、惡性狹窄。膽管樹位置較為隱蔽以及周邊解剖結構的復雜性，決定了其發生病變時病因診斷較為困難。膽道狹窄的準確診斷一直被胃腸病學家認為是一項具有挑戰性的任務。先前的研究報告稱，由于沒有臨床或影像學特征可靠地區分膽道良惡性狹窄，導致大約15%～24%的良性膽道狹窄患者因懷疑膽道惡性腫瘤而行手術切除，55%～95%的膽道狹窄患者在最終診斷時發現惡性腫瘤[1]。及時區分良、惡性膽道系統狹窄，對治療決策的制訂及患者的預后至關重要。

肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyldiethylenetriamine-pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA) 50%通過膽道系統進行排泄，50%通過腎臟排泄，在肝膽期時對比劑排泄至膽管內，膽管呈高信號，能夠更好顯示膽管樹，為臨床提供直觀的影像資料[2-3]。尤其當發生膽道狹窄時，對狹窄部位及形態的顯示更具優勢。先前研究多聚焦于Gd-EOB-DTPA對于肝硬化、肝癌病人肝功能直接評估的價值[4-5]。Lee 等[6]曾提出，當與T2WI膽管造影相結合時，Gd-EOB-DTPA增強MRI可以對膽道系統進行形態學和功能評估，這一特性使得Gd-EOB-DTPA有可能成為膽道對比劑，但該研究的重點仍主要在闡述Gd-EOB-DTPA 增強MRI 對于膽道解剖方面的直接觀測價值。Feng 等[7]僅描述了膽管癌的Gd-EOB-DTPA 增強MRI 表現，評估了主要腹部器官包括肝臟的相對信號強度變化。國內外少有研究報道Gd-EOB-DTPA 在良惡性膽道狹窄中的功能性評估作用。為此，本研究期望可以利用Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期圖像的相關定量參數在肝功能方面的評估價值，對膽道狹窄患者的良惡性鑒別提供有效的輔助診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究為回顧性臨床研究，經蘇北人民醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2021ky219。回顧性分析2020年3月至2021年5月就診于蘇北人民醫院行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的160例膽道狹窄患者病例。納入標準：(1)經手術或病理或影像確診膽道有狹窄的患者；(2)檢查前無肝臟或膽道手術史；(3) MRI圖像質量合格，滿足定量和定性分析；(4)臨床及實驗室資料完整。排除標準：(1)肝臟存在明確腫瘤或肝內彌漫性病變(病灶數量超過5處)；(2)腎臟有明確腫瘤性病變和(或)腎功能有異常；(3)門靜脈主干和(或)其左右分支有栓塞或顯示不佳。

收集患者在行MRI檢查前后1周內實驗室檢查指標，包括：血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清白蛋白(ALB)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、總膽汁酸(TBA)、凝血酶原時間(PT)以及腫瘤標記物包括糖類抗原199 (CA199)和癌胚抗原(CEA)。若前后相隔天數相等，則納入MRI檢查前的數值，以避免用藥等治療后的影響。查閱患者臨床資料，包括有無腹腔積液及量多少、有無肝性腦病、有無黃疸。根據收集的臨床及實驗室指標對患者進行肝功能的臨床Child-Pugh分級[8]。

1.2 方法

1.2.1 MRI檢查

采用3.0 T MRI 掃描儀(GE Discovery 750，美國)，8 通道體部相控陣線圈，掃描前患者空腹6～8 h。并對所有患者進行平靜呼吸及屏氣訓練，采用呼吸門控技術，掃描范圍從膈頂至雙腎下緣。所有患者均進行MRI 平掃及Gd-EOB-DTPA 增強掃描。T1 加權成像(T1 weighted imaging，T1WI)平掃及增強采用肝臟容積加速采集(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)序列，分別于注射對比劑后20 s (動脈期)、60 s (門靜脈期)、3 min (移行期)及20 min (肝膽特異期)左右進行掃描，得到增強掃描的4期圖像。主要參數：重復時間4.1 ms、回波時間1.9 ms，層厚5.4 mm，層間距2.7 mm，矩陣320×224，視野40 cm×40 cm。對比劑采用Gd-EOB-DTPA (普美顯；Primovist，德國拜耳醫藥保健有限公司)，注射劑量0.025 mmol/kg，注射速率為2.0 mL/s，注射對比劑后再以相同速率注射20 mL 0.9%氯化鈉溶液進行沖洗。

1.2.2 圖像分析與處理

1.2.2.1 肝、腎肝膽期增強率計算

由2 名分別有5 年和10 年腹部影像診斷資歷的放射科醫師在不知曉分組及患者臨床診斷信息的前提下對所有納入研究的T1 平掃及增強肝膽期圖像進行感興趣區(region of interest，ROI)的手動勾畫，分別在增強前后相對應的同一層面肝臟尾狀葉、左葉、右前葉、右后葉、右腎髓質及右側豎脊肌(右側更靠近肝臟以及膽道系統，盡可能避免圖像信號不均)手動畫出圓形ROI (50～100 mm2)[9]。盡量避開血管、膽管以及呼吸或心臟搏動所致的運動偽影區，不同患者盡量勾畫選取在相似位置(圖1)。T1WI 平掃肝臟四段信號值的平均值記為SL0，肝膽期肝臟四段信號值的平均值記為SL1，右腎髓質平掃信號值SK0，肝膽期右腎髓質信號值SK1以及右側豎脊肌平掃信號值SM0、肝膽期信號值SM1。

圖1 女，60歲，病理診斷為膽管結石伴膽管擴張。1A：MRI平掃軸位肝臟4個感興趣區，按序號分別為尾狀葉、左葉、右前葉、右后葉及右側豎脊肌；1B：增強后肝膽期相對應的5個感興趣區。計算出肝實質強化率(LER)為124.9%，豎脊肌校正后的肝實質增強率(LERc)為96.2%。 圖2 三例患者MRI肝膽期冠狀位圖像的功能性肝臟影像評分(FLIS)。2A～2B：男，69歲，病理診斷為胰腺癌；2A：門靜脈信號強度高于肝實質記0分(黃箭)及肝內外多發擴張且無顯影的膽管記0分(白箭)；2B：肝實質信號強度低于右腎記0分；FLIS 0分。2C～2D：女，71歲，病理診斷為膽管癌；2C：門靜脈信號強度等于肝實質記1分(黃箭)及肝內擴張膽管在肝門區截斷且膽道未見對比劑排泄記0分(白箭)；2D：肝實質信號強度等于右腎記1分；FLIS 2分。2E～2F：女，36歲，病理診斷為膽石癥；2E：門靜脈信號強度低于肝實質記2分(黃箭)，膽總管內見對比劑記2分，伴其內多發充盈缺損(白箭)；2F：肝實質信號強度高于右腎記2分；FLIS 6分。

計算出肝膽期肝實質增強率(liver parenchyma enhancement ratio，LER)、腎髓質增強率(kidney medulla enhancement ratio，KER)、豎脊肌校正后的肝實質增強率(corrected parameter of liver parenchyma enhancement ratio，LERc)和豎脊肌校正后的腎髓質增強率(corrected parameter of kidney medulla enhancement ratio，KERc)。計算公式如下：

1.2.2.2 功能性肝臟影像評分

由上述2 名放射科醫師仍在不知曉分組及患者臨床診斷信息的前提下對肝膽期圖像進行功能性肝臟影像評分(functional liver imaging score，FLIS)。(1)肝實質增強得分：肝膽期肝實質信號強度低于右腎實質記為0分，等于記為1分，高于記為2分；(2)膽道對比劑排泄速率得分：注射對比劑20 min后膽道無對比劑記為0分，對比劑排泄到外周肝內膽管、或左/右肝管記為1分，排泄到肝總管、膽總管或十二指腸記為2分；(3)肝膽期門靜脈信號得分：肝膽期門靜脈信號強度高于肝實質記為0分，等于記為1分，低于記為2分。由上述2名診斷醫師分別對三組征象進行視覺評估，意見不統一的進行討論后確定。FLIS為三項得分之和，總分6分，0～3分表示患者肝功能受損，4～6分表示肝功能良好[10](圖2)。

1.3 統計學方法

統計分析采用IBM SPSS 軟件(version 22.0，美國)進行。采用組內相關系數(intraclass correlation coefficients，ICCs)分析，檢驗兩名放射科醫師對肝膽期肝實質強化率參數及FLIS之間的一致性。如果獲得了良好的一致性(ICC＞0.75)，則使用測量的平均水平進行進一步分析。計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以百分數(%)表示。計量資料的正態性檢驗采用Shapiro-Wilk法，若符合正態分布以均值±標準差(±s)表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較；非正態分布則以中位數(四分位數間距) [M (IQR)]表示，組間差異性比較采用Mann-WhitneyU檢驗。對具有統計學意義的連續性定量數據進行受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線繪制并分析診斷效能。采用MedCalc軟件(version 19.5.6)對曲線下面積(area under the curve，AUC)進行兩兩比較。P＜0.05表示差異具有統計學意義，P＜0.001表示差異具有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料及實驗室檢查

經納排標準篩選后143例患者資料納入研究(排除肝臟腫瘤15例、肝內彌漫性病變2例)。依據確診后的膽道狹窄原因，分為71例膽道系統良性狹窄(結石61例、膽總管囊腫3例、腫塊性胰腺炎2例、膽管腺瘤1例、膽囊腺肌癥4例)以及72例膽道系統惡性狹窄(膽管癌36例、胰腺癌24例、十二指腸乳頭腺瘤6例、膽囊癌6例)，其中男76例(53.1%)、女67例(46.9%)，年齡65.0 (13.0)歲。良、惡性膽道狹窄患者一般臨床特征及實驗室指標的統計學分析中，除性別外，其他指標差異均具有統計學意義(P＜0.05)。惡性膽道狹窄患者在Child-Pugh分級中，B級和C級共56例，占比77.8%，高于良性膽道狹窄組(27例，38.0%)，良性膽道狹窄組的正常和A 級共有44 例，占比62.0%，高于惡性膽道狹窄組(16 例，22.2%)，差異具有顯著統計學意義(P＜0.001) (表1)。

表1 良、惡性膽道狹窄患者一般臨床特征及實驗室指標的統計學分析

2.2 良惡性膽道狹窄肝膽期增強率差異

兩名放射科醫生對LER、LERc、KER及KERc的評價具有良好的一致性，ICCs 分別為0.952、0.947、0.933 及0.936。良性膽道狹窄患者LER為73.4% (51.3%)，較惡性膽道狹窄患者36.2%(32.0%)高，兩者間差異具有統計學意義(Z=-5.544，P＜0.001)。良性膽道狹窄患者LERc為39.3%±25.4%，仍較惡性膽道狹窄患者12.0%±15.3%高，且差異具有顯著統計學意義(t=7.768，P＜0.001)。惡性膽道狹窄患者的KER 為138.8% (67.1%)，略高于良性膽道狹窄患者122.0% (63.7%)，惡性膽道患者KERc 為94.8% (45.1%)，仍較良性膽道狹窄患者78.4% (60.5%)略高，但差異均不具有統計學意義(P＞0.05) (圖3)。

圖3 良惡性膽道狹窄肝膽期強化率參數LER、LERc、KER 及KERc 柱狀圖。3A、3B：良性組LER、LERc 較惡性組高，差異具有顯著統計學意義(P＜0.001)；3C、3D：惡性組KER、KERc較良性組高，但差異不具有統計學意義(P＞0.05)。注：LER：肝實質強化率；LERc：豎脊肌校正后的肝實質增強率；KER：腎髓質增強率；KERc：豎脊肌校正后的腎髓質增強率。

2.3 良惡性膽道狹窄肝臟影像FLIS

上述兩名放射科醫生對FLIS 的ICC 為0.984。良性膽道狹窄FLIS為5.0 (4.0)分，惡性膽道狹窄FLIS為2.0 (1.0)分，兩者間差異具有顯著統計學意義(Z=-6.535，P＜0.001)。良性膽道狹窄患者肝功能受損(0～3分) 26例，占比36.6%，肝功能良好(4～6分) 45例，占比63.4%，而惡性膽道狹窄患者肝功能受損58例，占比高達80.6%，肝功能良好僅14例，占比19.4%，差異具有顯著統計學意義(χ2=28.473，P＜0.001)。Child-Pugh分級正常和A級中，FLIS肝功能受損13例，肝功能良好47例，Child-Pugh 分級B 和C 級中，肝功能受損71 例，肝功能良好12例，差異具有顯著統計學意義(χ2=58.628，P＜0.001)。

2.4 肝膽期強化率及FLIS對良惡性膽道狹窄的診斷效能

肝膽期肝實質強化率LER、LERc 在鑒別良惡性狹窄的AUC分別為0.769、0.818。FLIS 對良惡性膽道狹窄鑒別的AUC 為0.810。聯合LER及FLIS后，診斷的AUC值為0.836，聯合LERc及FLIS 后，診斷的AUC 值為0.851 (圖4、表2)。其余組(年齡、TBIL、DBIL、IBIL、ALT、AST、ALP、GGT、TBA) AUC 在0.603～0.831 之間。兩兩比較發現，聯合LER 及FLIS 后與LER 差異具有統計學意義，聯合LERc 及FLIS 后分別與LER、FLIS 差異具有統計學意義(P＜0.05)，其余差異均不具有統計學意義。得出聯合LERc及FLIS具有最優的診斷效能，LERc與其差異不具有統計學意義，特異度達91.7%，也具有較高的診斷價值。

表2 肝膽期強化率及FLIS對良惡性膽道狹窄的診斷效能

圖4 鑒別診斷良惡性膽道狹窄的ROC曲線。

3 討論

本研究回顧性分析了71 例良性膽道狹窄和73 例惡性膽道狹窄患者在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期的定量參數，包括測量參數LER、KER，經豎脊肌校正后的LERc、KERc 以及半定量評分參數FLIS。杜艷妮等[11]將納入病例以FLIS 分為0～3 分及4～6 分兩組，分析了它對肝功能分級的鑒別診斷價值，本研究創新性地將定性所得FLIS 等同于具體的定量參數進行分析。組間差異性結果顯示LER、LERc 以及FLIS 組間差異均具有統計學意義，并且在聯合LERc 和FLIS 后，AUC 達0.851，相較于臨床參數[12]，在直觀觀察病灶的同時進一步提高了肝功能評估的診斷效能，實現MRI一站式檢查。

3.1 本研究的機制及可行性

Gd-EOB-DTPA 可作為肝細胞特異性對比劑，是由于其在Gd-DTPA分子結構的基礎上添加了親脂基團-乙氧基苯甲基。靜脈注射Gd-EOB-DTPA后，大約有50%通過肝細胞膜表面的有機陰離子轉運系統陰離子轉運多肽(organic anion transporting polypeptide，OATP)進入肝細胞，再經過谷胱甘肽S-轉移酶以及多耐藥相關蛋白載體2 (MPR2)排泄入膽道系統內[13]。長期的膽道狹窄會導致膽汁淤積，肝內壓力增加，引起肝細胞壞死和凋亡、膽管上皮細胞增殖等改變，肝細胞攝取EOB 基團能力下降，從而導致肝膽期肝實質強化程度減低，對比劑相對通過腎臟代謝增加、門靜脈信號強度增加[14]。惡性膽道狹窄是長期慢性的病變，肝細胞受損的數量及嚴重程度較良性膽道狹窄患者多且重，因此肝膽期信號也較良性膽道狹窄患者更低。

本項目研究基礎正是基于上述機制開展。第九屆國際肝磁共振成像論壇共識報告[15]也就肝臟MRI 的最新進展制訂共識聲明，包括針對應用Gd-EOB-DTPA 增強成像展開討論，認為Gd-EOB-DTPA 增強MRI 用于肝臟和膽道系統功能評估具有潛在的價值。

3.2 肝膽期單因素定量參數對良惡性膽道狹窄的鑒別診斷

本研究結果顯示良性膽道狹窄患者的肝膽期LER 高于惡性膽道狹窄，差異具有統計學意義且具有良好的診斷效能，校正后的LERc 診斷效能及特異度更高。惡性膽道狹窄患者KER、KERc雖略高于良性膽道狹窄，但差異不具有統計學意義，不具備診斷價值。通過視覺評估肝膽期肝實質增強、膽道系統對比劑排泄及門靜脈的對比信號得出的FLIS，具有簡潔、方便的特性，在我們的研究中，惡性膽道狹窄組的肝實質受損率明顯高于良性膽道狹窄組，得分較良性膽道狹窄組低，差異具有統計學意義。

同時，根據臨床癥狀及實驗室指標得出的Child-Pugh 分級對于肝功能的評估在臨床研究中得到了廣泛的認可[16-17]。本研究結果顯示Child-Pugh 在鑒別良、惡性膽道狹窄中差異也具有顯著統計學意義，并且Child-Pugh 分級的級別越高，FLIS 得分越低，再次說明了惡性膽道狹窄患者由于長期的膽汁淤積，肝功能受損程度更加嚴重，肝細胞攝取對比劑能力更低，進一步證實Gd-EOB-DTPA 增強后肝膽期定量參數可以通過評估肝功能對膽道狹窄做出良惡性的鑒別診斷。

3.3 肝膽期聯合定量參數對良惡性膽道狹窄的鑒別診斷

先前已有研究證實Gd-EOB-DTPA 增強后的肝膽期肝實質強化率相關參數以及FLIS 與臨床肝功能評估系統具有很好的相關性[18-19]。本研究顯示，在聯合肝膽期肝實質的強化率參數及定量化FLIS后，診斷效能得到了進一步的提高，LER和FLIS 聯合組診斷效能(AUC)為0.836，LERc 和FLIS 聯合組診斷效能最高(AUC 為0.851)，并且與LER、FLIS 診斷效能差異具有統計學意義。本研究中，我們將FLIS 也作為定量化的參數之一，發現它與肝膽期的定量參數聯合之后可以有效地提高良惡性膽道狹窄的鑒別診斷效能。

在收集數據過程中發現影像診斷存在將膽管癌誤診為胰頭導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)，或將結石誤診為腫瘤性病變的可能。良、惡性膽道系統狹窄的區分，對治療決策的制訂及患者的預后密切相關。我們通過仔細分析，發現Gd-EOB-DTPA 增強后的肝膽期定量參數可以為這些病灶的良惡性鑒別診斷提供有效的價值。因此我們認為，當臨床或影像表現不足以完全定性膽道狹窄時，可以通過肝膽期的圖像信號值測量以及FLIS 的評估對病灶的定性診斷提供輔助的臨床參考價值。

3.4 局限性

本研究只排除了肝臟內有明確腫瘤或彌漫性病變的患者，而Tamada等[20]指出肝硬化患者對比劑的膽汁排泄明顯慢于正常人，長期的慢性腫瘤病史可繼發膽汁性肝硬化。因此，針對肝膽轉運時間對于膽系排泄的影響這一問題仍需展開進一步研究，后期將把肝膽期掃描的具體時間不同對結果造成的影響納入研究范圍。此外，肝膽期強化率相關參數受肝功能、背景肝實質以及腎功能等影響，本研究的納入以及排除標準盡量排除了肝臟、腎臟腫瘤以及腎功能有異常的患者。由于病例數較少，病種類型少，不能很好地將各個類型的病種作差異性比較，后期將擴充病例數并展開膽管高位、低位狹窄乃至每種病變分別對肝膽期肝實質的增強率有無差異性影響的研究。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 的肝膽期定量參數對良惡性膽道狹窄鑒別診斷具有較高臨床價值，聯合LERc及FLIS更能進一步提高診斷效能。實驗室檢查由于受體內多種轉運機制以及用藥的影響，常常在短時間內出現較大的變化，而Gd-EOB-DTPA增強后的肝膽期影像學表現則更加具有直觀性、客觀可靠性，可為良惡性膽道狹窄鑒別診斷提供依據。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。