痛風膠囊對非急性期痛風患者臨床觀察*

韓德軍，劉湘玲，姚方，楊玉超，王睿

（1．天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院老年病科，天津 300381；2．國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381）

痛風是一種臨床常見的關節(jié)炎，是由血清尿酸超過其在血液或組織液的飽和度，形成尿酸鈉晶體沉積在關節(jié)和軟組織中引發(fā)炎癥反應，其臨床表現(xiàn)是一個或多個關節(jié)反復出現(xiàn)疼痛癥狀。目前全球發(fā)病率逐年升高[1]。2013年中國痛風患病率男性約為0．83%～1．98%，女性約為 0．07%～0．72%，較以前明顯上升[2]。2015年Meta分析顯示中國痛風的患病率為1．1%[3]，成為另一種常見的代謝性疾病。高尿酸血癥是痛風發(fā)生的重要生化基礎[4]，因此降尿酸治療（ULT）可以降低血清尿酸濃度，并將其維持在非飽和水平，以逆轉(zhuǎn)晶體沉淀，是治療痛風的關鍵[5-7]。然而，啟動長期ULT之初，由于血尿酸水平波動引起關節(jié)腔內(nèi)外痛風石或尿酸結晶溶解，導致痛風患者痛風性關節(jié)炎急性或反復發(fā)作[4，8]。有人認為，在ULT啟動過程中急性痛風的發(fā)作可能在很大程度上導致了ULT的低依從性，從而導致較差的結果[9-10]。建議使用非甾體抗炎藥、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素，以預防痛風發(fā)作[4]。一項研究表明，多達90%的痛風患者可能至少有一種非甾體抗炎藥的禁忌癥，40%的患者對秋水仙堿有強烈的禁忌癥[11]。預防痛風發(fā)作抗炎藥物一定程度的毒副作用及耐藥性，往往給治療帶來很大困難。因此，對有效的、耐受性良好的預防痛風療法的需求尚未得到滿足。痛風膠囊是2000年由天津市名中醫(yī)曹克光教授帶領痛風研究課題組自主研發(fā)的，結合多年的臨床經(jīng)驗，從“濁毒瘀滯”為痛風病病機立說，以“清熱利濕解毒，活血化瘀止痛”為法，創(chuàng)立痛風合劑，后為方便患者保存及長期服用，劑型調(diào)整為膠囊。研究表明“痛風合劑”有明確的降低痛風患者血尿酸（BUA）作用，可緩解急性痛風性關節(jié)炎的臨床癥狀，防止其反復發(fā)作[12]。本研究觀察痛風膠囊干預非急性期痛風（濕熱瘀毒型）患者的臨床療效與安全性。本研究得到天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查的同意，倫理批件號為TYLL2018[K]字001。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本課題于2018年1月—2020年9月在天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院老年病科門診納入符合本研究標準的臨床受試者60例。使用SPSS 26．0軟件生成隨機數(shù)字表，然后將受試者隨機分為中西藥組和西藥組各30例。

1.2 納入標準 1）符合2015年ACR/EULAR痛風分類標準。2）符合典型的急性痛風性關節(jié)炎≥發(fā)作2次/年或有痛風石≥1處的非急性期患者。3）BUA≥480 mmol/L。4）符合中醫(yī)辨證濕熱瘀毒型：主癥為關節(jié)活動受限，關節(jié)局部皮膚暗紫、結節(jié)，關節(jié)腫脹；次癥為發(fā)熱口渴，心煩不安，唇色暗，小便黃；舌脈為舌質(zhì)紅、苔黃膩或苔黃厚，或舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、苔膩，脈滑數(shù)或脈沉細澀或沉滑。以上主癥必須具備1項，次癥具備2項及以上參考舌脈即可診斷。5）年齡范圍在18～65歲者。6）患者自愿參加且簽署知情同意書。

1.3 排除標準 1）由類風濕性關節(jié)炎、假性痛風等疾病引起的關節(jié)病變。2）由腎功能不全、腫瘤放化療、藥物等所致的繼發(fā)痛風。3）妊娠期、哺乳期婦女。4）嚴重的心、肺、血液系統(tǒng)、肝、腎病變，或影響其生存的嚴重疾病。5）懷疑有酒精、藥物濫用史，或某些原因經(jīng)常變動易造成失訪者。

1.4 研究方法 1）中西藥組和西藥組受試對象均接受相同的常規(guī)干預：①飲食：禁煙酒、軟飲料，低嘌呤飲食嘌呤含量＜75 mg/100 g；②基礎治療：碳酸氫鈉，每次 100 mg，每日 3次，pH＜6．0時使用，保持 pH 在6．5～6．8，尿量每日＞2 000 mL，患者痛風急性發(fā)作不能控制時，應給予依托考昔片，60mg，每日1次；③保持生活規(guī)律。2）試驗用藥：試驗藥物：痛風膠囊[院內(nèi)制劑，批準文號：津藥制字（2003）Z第0814號，天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥廠生產(chǎn)]；②對照藥物：別嘌醇片（國藥準字H50020455，重慶昌野制藥有限公司）。3）試驗藥物治療：中西藥組：痛風膠囊，每次3粒，每日2次；別嘌醇片，每日每次0．1 g。西藥組：別嘌醇片，每日每次0．1 g。8周為1個療程。

1.5 有效性及安全性評價 1）有效性指標的測定：療效指標包括中醫(yī)證候、BUA變化、痛風性關節(jié)炎急性發(fā)作次數(shù)、膽固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、血糖（GLU）。2）安全性實驗室指標：一般體檢項目[體溫（T）、脈搏（P）、呼吸（R）、血壓（BP）]；肝功能[谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]；腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS26．0軟件包進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示；治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)、最小值和最大值表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 研究結果

2.1 病例脫落情況 依據(jù)納排標準，每組納入30例。在試驗過程中，中西藥組自動退出2例、失訪2例，西藥組自動退出1例、失訪3例，最終兩組均有26例完成本臨床研究。

2.2 試驗前兩組患者一般情況比較 從表1可以看出，治療前中西藥組和西藥組在年齡、病程、身高、體質(zhì)量、體重指數(shù)（BMI）、血脂、血糖、肝腎功能的比較無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），說明中西藥組與西藥兩組的非急性期痛風患者（濕熱瘀毒型）在治療前沒有明顯的差異，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較的比較（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較的比較（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

組別 例數(shù) 病史（年）年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）BMI（kg/m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）GLU（mmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（umol/L）西藥組中西藥組26 26 5．96±2．73 43．77±14．83 172．42±4．12 5．65±2．78 44．23±12．82 175．04±5．93 83．46±14．17 85．62±11．82 27．95±3．55 27．92±3．52 5．00±0．89 5．04±0．85 2．51±1．46 2．74±1．68 5．63±0．45 5．75±1．04 30．93±14．84 33．33±16．30 22．93±6．28 5．11±1．85 85．95±16．96 22．99±8．65 5．15±1．22 83．92±11．87

2.3 兩組治療后中醫(yī)證候積分及變化的比較 從表2可以看出，治療前兩組中醫(yī)證候積分比較無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性；治療后兩組的中醫(yī)證候積分均較治療前下降，且均具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），治療后組間比較中西藥組證候積分優(yōu)于西藥組（P＜0．05），兩組積分差值具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。說明兩組均對患者中醫(yī)證候有改善，中西藥組改善中醫(yī)證候的療效明顯優(yōu)于西藥組。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（±s）Tab.2 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment（±s） 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（±s）Tab.2 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前計較，*P＜0．05，與西藥組治療后比較，#P＜0．05。

組別 中醫(yī)證候積分 前后證候積分差西藥組 7．54±2．14 2．54±1．72例數(shù)26時間節(jié)點治療前治療后中西藥組 26 治療前 7．27±2．05 3．54±1．63#治療后 3．73±2．13*#5．00±2．10*

2.4 兩組治療后BUA及變化的比較 從表3可以看出，治療前中西藥組與西藥兩組的BUA差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性；治療后兩組的BUA較治療前均下降，且均具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），治療后組間比較中西藥組BUA降低并未優(yōu)于西藥組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），但兩組 BUA 差值差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），說明中西藥組在降尿酸方面的療效優(yōu)于西藥組。

表3 兩組治療前后尿酸比較（±s）Tab.3 Comparison of uric acid between the two groups before and after treatmen（t±s） μmol/L

表3 兩組治療前后尿酸比較（±s）Tab.3 Comparison of uric acid between the two groups before and after treatmen（t±s） μmol/L

注：與本組治療前計較，*P＜0．05，與西藥組治療后比較，#P＜0．05。

組別 BUA（μmol/L） 前后BUA差西藥組 549．80± 64．84 101．33±103．78例數(shù)26時間節(jié)點治療前治療后中西藥組 26 治療前 562．09± 57．85 166．38±100．68#治療后 395．72±103．12*448．47±107．79*

2.5 兩組急性痛風發(fā)作次數(shù)的比較 從表4可以看出，治療過程中在急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作次數(shù)方面，中西藥組較西藥組次數(shù)減少，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。

表4 兩組急性痛風發(fā)作次數(shù)比較（±s）Tab.4 Comparison of acute gout attack frequency between the two groups（±s） 次

表4 兩組急性痛風發(fā)作次數(shù)比較（±s）Tab.4 Comparison of acute gout attack frequency between the two groups（±s） 次

注：與西藥組比較，*P＜0．05。

例數(shù)西藥組 0 0．54±0．65組別 最小值 急性痛風發(fā)作次數(shù)最大值26中西藥組 26 2 0 0．19±0．42*3

2.6 兩組其他代謝指標的比較 從表5可以看出，兩組病例治療后總膽固醇（TC）、TG、GLU及且組間比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

表5 兩組治療后其他代謝指標比較（±s）Tab.5 Comparison of other metabolic indexes between the two groups after treatmen（t±s）mmol/L

表5 兩組治療后其他代謝指標比較（±s）Tab.5 Comparison of other metabolic indexes between the two groups after treatmen（t±s）mmol/L

指標 例數(shù)TC TG GLU西藥組 26中西藥組 26 4．81±0．83 2．28±1．26 5．58±0．79 4．96±0．82 2．8±1．46 5．45±0．49

2.7 兩組安全性指標比較 從表6可以看出，在臨床試驗過程中，尚未觀察到兩組病例有嚴重不良反應或不良事件。ALT、AST、BUN、Cr檢測值在兩組治療前后及組間比較均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

表6 兩組治療后肝腎功能比較（±s）Tab.6 Comparison of liver and kidney function between the two groups after treatment（±s）

表6 兩組治療后肝腎功能比較（±s）Tab.6 Comparison of liver and kidney function between the two groups after treatment（±s）

指標ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）中西藥組 27．31±12．66 20．88±5．98 5．08±1．35 82．24±12．68西藥組 31．41±15．66 22．14±5．90 5．13±1．65 86．35±16．59

3 討論

重視非急性期痛風患者的治療是中醫(yī)“緩則治本”原則的具體體現(xiàn)，是控制本病進展并使之逆轉(zhuǎn)的關鍵。中醫(yī)認為痛風的發(fā)病多與“內(nèi)濕”邪有關。朱良春[13]、路志正[14]和胡玉靈[15]多位專家認為痛風的發(fā)生與脾腎關系密切，濕濁瘀滯內(nèi)阻為主要原因。由于脾胃失和，濕濁內(nèi)蘊，濁毒內(nèi)生；腎失開合，水濕內(nèi)停，釀生濁毒。濁毒沉積于體內(nèi)，由外因觸發(fā)，瘀痹于經(jīng)絡關節(jié)而成。因此，黏膩濕邪深蘊于內(nèi)是痛風反復發(fā)生、纏綿難愈的重要機制之一。由于本病為內(nèi)生濁毒之邪，外因誘發(fā)所致，與外感風寒濕熱之邪之痹病有所不同[16]。本病病機關鍵在濁毒，多挾痰、熱、瘀。本研究在以往工作成果的基礎上，探討痛風膠囊對非急性期痛風病（濕熱瘀毒型）患者的防治，從結果可以看出，痛風膠囊可以明顯改善濕熱瘀毒型患者的中醫(yī)證候，達到濕熱得清、瘀毒自除的目的。

痛風膠囊由土茯苓、萆薢、忍冬藤等藥物組成。土茯苓，解毒除濕，通利關節(jié)。《本草綱目》記載：“健脾胃，強筋骨，去風濕，利關節(jié)，止泄瀉，治拘攣骨痛。”現(xiàn)代研究表明，土茯苓含有黃酮、鞣質(zhì)、生物堿等有效成分，抑制黃嘌呤氧化酶的活性，促進血尿酸排出體外，降低血尿酸水平，同時可通過抑制白介素（IL）-1β的分泌和下調(diào)NF-κBp65的表達等作用，減少炎癥因子及趨化因子的生成和炎性細胞浸潤，緩解急性痛風性關節(jié)炎炎癥反應[17-20]。萆薢，利濕祛濁；《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主腰背痛，強骨節(jié)，風寒濕周痹。”單與土茯苓相配伍，加強祛風除濕，通絡止痛之功，為治療痛風的核心藥物之一。忍冬藤清熱解毒通絡，《本草綱目》：“治一切風濕氣及諸腫痛。”謝興文等[21]研究發(fā)現(xiàn)忍冬藤痛風顆粒能明顯降低模型大鼠BUA、關節(jié)軟組織基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）和脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）的表達。周仲瑛[22]指出，凡藤蔓之屬，善于攀越纏繞，質(zhì)地堅韌，不但具有祛風除濕、行氣活血功效，更是通絡引經(jīng)之使藥佳品，用于痹證尤宜。因此，痛風膠囊具有清熱利濕解毒，活血化瘀止痛之功，同時降低BUA作用，抑制炎癥反應，緩解急性痛風性關節(jié)炎的臨床癥狀，預防反復發(fā)作。

本研究結果顯示，中西藥組及西藥組兩組均可降低BUA水平，但中西藥組在降尿酸方面的療效有一定的優(yōu)勢，說明痛風膠囊對降低BUA水平有一定的作用，可以在別嘌醇等降尿酸藥物的基礎上，有助于進一步降低BUA濃度。目前認為單核細胞對尿酸鈉晶體的吞噬和前炎性因子[IL-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等]的釋放可能是痛風發(fā)作的始動因素[23]。單鈉尿酸鹽（MSU）誘發(fā)炎癥反應的免疫機制尚不清楚。中醫(yī)藥對非急性痛風患者在降尿酸過程中預防痛風復發(fā)的相關研究甚少。本研究結果顯示，在急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作次數(shù)方面，中西藥組較西藥組急性痛風發(fā)作次數(shù)減少，同時具有明顯差異。因此，痛風膠囊可以作為預防痛風發(fā)作抗炎藥物的替代用藥，預防患者急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)作，從而避免出現(xiàn)抗炎藥物的毒副作用及耐藥性，提高患者依從性，為中醫(yī)藥對痛風病的防治提供臨床依據(jù)。

BUA升高與血脂紊亂、動脈粥樣硬化、腹型肥胖、高血壓、2型糖尿病等疾病密切相關[24-25]。本研究結果顯示痛風膠囊對痛風患者TC、TG、GLU無明顯影響。本研究的樣本量少，有待大樣本、長時間的進一步深入觀察。

4 結語

痛風病是一種可控的慢性疾病，需要長期甚至終身的藥物和生活方式等綜合干預。運用中醫(yī)藥治療能夠有效的防治痛風，使痛風患者不僅在降尿酸達標治療過程中減少西藥使用，降低西藥相關的不良反應，改善患者依從性；而且減少急性痛風性關節(jié)炎的發(fā)作，提高生活質(zhì)量，減輕患者的經(jīng)濟負擔。

問題及對展望：1）研究的樣本量較少。2）中藥干預的療程時間相對較短，最好應以3個月為1個療程、2～4個療程，能更好地觀察BUA水平變化和痛風復發(fā)的情況。未來需進一步完成多中心、隨機對照、雙盲臨床試驗，更好的探索中醫(yī)藥預防防治痛風發(fā)病及復發(fā)的機制。