血塞通軟膠囊治療腦梗死有效性和安全性的系統評價*

馮超男，胡海殷，季昭臣，歐益，強曉鈺，吳曉蕾，張俊華，曹璐佳

（天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

腦梗死又稱缺血性卒中，中醫稱之為卒中或中風。本病系由各種原因所致的局部腦組織區域血液供應障礙，好發于50歲以上的中、老年人[1]。腦梗死的前驅癥狀無特殊性，往往由于持續時間較短且程度輕微而被患者及家屬忽略[2]。腦梗死發病起病急，其臨床癥狀在發病后數小時或1～2d達到高峰[3-5]。在中國，腦梗死（Stroke）是造成中國壽命年損失的第一位病因[6]，造成了沉重的經濟和社會負擔[7]。

現在國際上針對急性腦梗死的治療仍然以血管再通（溶栓、血管內介入治療）為主，但由于受時間窗、費用及醫療水平等因素限制，實際受益人群仍然很少[8-9]。與此同時，眾多臨床工作者總結長期工作經驗發現，中國部分傳統中藥有活血化瘀作用及明顯抗血小板聚集作用[10]。近年來，血塞通軟膠囊與西藥聯合使用防治腦梗死的實例頻頻出現，并且大多療效顯著[11-13]。

目前，血塞通軟膠囊廣泛應用于各種心腦血管疾病，并有一定數量的血塞通軟膠囊治療腦梗死的臨床研究陸續報道。本研究立足于中醫理論基礎，使用循證醫學方法，對中藥成方血塞通軟膠囊治療腦梗死進行文獻定量與定性綜合分析，旨在為臨床提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入受試者明確診斷為腦梗死且未伴有明顯合并癥（非心系疾病等）的研究。診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[14]。

1.1.3 干預措施 治療組應用血塞通軟膠囊或者在常規治療的基礎上聯用血塞通軟膠囊；對照組采用常規治療；如研究為加載設計，則兩組常規治療方案須保持一致，常規治療用藥在不同研究間可以不同，但在同一研究中須完全一致。

1.1.4 結局指標 臨床療效、美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）、Barthel指數、血漿黏度、全血黏度；報告上述結局指標之一，即可納入。

1.2 排除標準 排除單一病例研究、會議摘要、消息、書信、臨床調查，無法獲取測量指標數據的研究等。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、PubMed及Embase數據庫，檢索時間為建庫至2021年8月。中文檢索詞包括腦梗死，腦梗，缺血性腦卒中，腦卒中，缺血性卒中，中風，卒中，血塞通軟膠囊，隨機對照試驗。英文檢索詞包括cerebral infarction，infarct of brain，cerebral ischemic stroke，ischemia stroke，ischemic cerelral infarction 和 Xuesaitong soft capsule，xuesaitong softcapsule，XST，Xuesaitong，RCT。

1.4 文獻篩選、資料提取 文獻篩選及資料提取均由兩人獨立進行，如遇分歧交由第三方裁定。根據預先設計好的資料提取表進行數據提取。提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、作者、單位、發表雜志等。2）研究對象的基線特征，包括人口學特征如例數、年齡、性別等，以及臨床特征如病程、中醫證候等。3）干預措施，包括藥物名稱、療程、頻次、用量等。4）結局指標。

1.5 質量評價 采用Cochrane Handbook 5．0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入的RCT進行質量評價。根據隨機方法、分配隱藏、受試者盲法、結果評價盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面評價研究質量。方法運用正確為低風險（Low risk），方法運用描述不清楚為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確為高風險（High risk）。兩名研究者獨立進行質量評價，然后交叉核對，若存在分歧則通過咨詢第三方解決。

1.6 統計方法 應用Revman 5．3軟件進行數據統計分析。計數資料采用比值比（OR），計量資料采用均數差（MD），兩者均計算95%置信區間（95%CI）。Mantel-Haenszel方法用于二分變量，DerSimonian和Laird逆方差方法用于連續變量。合并統計量之前采用卡方（χ2）檢驗進行異質性分析，并結合I2值（異質性定量統計值）估計異質性的大小，當P＞0．05且I2＜50%時認為研究間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量；當P≤0．05或I2≥50%時認為異質性較大，則首先查找異質性來源，若不能用臨床異質性解釋者，指標效應量的合并選用隨機效應模型，必要時進行亞組分析或采用描述性分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索獲得文獻683篇。通過查重、閱讀標題和摘要，排除文獻656篇，閱讀全文排除不符合標準的文獻后排除11篇，最終篩選出符合納入排除標準的文獻16篇[15-30]。文獻篩選流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究基本特征 共納入16項研究，均為中文文獻，其中最早發表于2005年，最晚發表于2021年。16項研究共納入1 973例腦梗死患者，其中試驗組1 024例，對照組949例。其中涉及干預措施為血塞通軟膠囊+常規治療VS常規治療，其中常規療法包括：阿司匹林、拜阿司匹林、阿托伐他汀片、單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液、阿司匹林腸溶片等。研究對象數量介于64～277個之間。納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的腦梗死患者基本特征比較Tab.1 Comparison of basic characteristics of included patients with cerebral infarction

2.3 質量評價 隨機方法：16項研究中，有4項研究[15，23，28，30]報告并使用了正確的隨機方法，評為 Low risk；6 項研究[17，20，24-25，27，29]報告以入院順序作為隨機方法，評為High risk；其余6項研究僅提及“隨機”但并未描述具體方法，評為Unclear risk。分配隱藏：14項研究未提分配隱藏，評為Unclear risk。有2項研究[26-27]報告并使用了分配隱藏方法，評為Low risk。受試者盲法：14項研究均未提及受試者盲法，評價為High risk。有2項研究[26-27]報告并使用了受試者盲法，評為Low risk。結果評價盲法：10項研究報告主觀和客觀結局指標，評為Unclear risk。5項研究[17-18，22-23，27]報告僅主觀結局指標，評為 High risk；1項研究[15]僅報告客觀結局指標，評為Low risk。結果數據完整性：16項研究病例數據均完整，評為Low risk。選擇性報告：因無法獲取16項RCT的注冊方案，考慮以文章方法學部分與結果部分進行對應查看，其中1項研究[17]方法學部分的設計未能在結果部分充分報告，評為High risk；其余15項研究均進行了完整報告，評為Low risk。其他偏倚：因15項納入研究的報告均未進行試驗注冊及方案審批，評為High risk；1項研究[26]僅報告方案審批，評為Unclear risk。結果見圖2。

圖2 納入RCT質量評價Fig.2 RCT quality evaluation was included

2.4 研究結果

2.4.1 臨床療效 13項研究[17-27，29-30]報告了血塞通軟膠囊聯合常規治療對腦梗死患者臨床療效的影響，共納入患者1 438例，其中治療組735例，對照組703例。統計分析顯示存在中度異質性（P=0.005，I2=58%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：在臨床療效方面，常規治療基礎上聯用血塞通軟膠囊，療效明顯優于常規治療，[OR=3.51（2.01，6.12），P<0.05]，差異具有統計學意義。結果見圖3。

圖3 血塞通軟膠囊治療腦梗死的臨床癥狀比較森林圖Fig.3 Comparison of clinical symptoms of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction forest diagram

2.4.2 NIHSS結果 NIHSS用于評估卒中患者神經功能缺損程度，治療后可以定期評估治療效果。7項研究[15，20，23，26，28-30]報告了血塞通軟膠囊聯合常規治療對腦梗死患者NIHSS評分的影響，共納入患者870例，其中治療組466例，對照組404例。統計分析顯示異質性較小（P=0.78，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：在NIHSS評分方面，常規治療基礎上聯用血塞通軟膠囊，療效明顯優于常規治療，[MD=-3.29（-3.89，-2.70），P<0.05]，組間比較差異具有統計學意義。結果見圖4。

圖4 血塞通軟膠囊治療腦梗死的NIHSS評分森林圖Fig.4 NIHSS score forest map of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

2.4.3 Barthel指數結果 3項研究[15-16，24]報告了血塞通軟膠囊聯合常規治療腦梗死對Barthel指數影響，共納入患者521例，其中治療組282例，對照組239例。經過統計學分析后異質性大（P＜0．000 01，I2=98%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。通過敏感性分析查找異質性來源，無法找到來源，采用描述性分析，結果見圖5。

圖5 血塞通軟膠囊治療腦梗死的Barthel指數森林圖Fig.5 Barthel index forest map of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

1篇研究[15]報告了血塞通軟膠囊聯合西醫常規治療腦梗死對Barthel指數的影響，其結果顯示，治療14d時Barthel指數升高，差異無統計學意義（P＞0．05），治療90 d后明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0．05）。

1篇研究[16]報告了血塞通軟膠囊聯合阿司匹林治療腦梗死對Barthel指數的影響，其結果顯示，治療組優于對照組，各組間差異具有統計學意義（P＜0．05）。

1篇研究[24]報告了血塞通軟膠囊聯合西醫常規治療腦梗死對Barthel指數的影響，其結果顯示，治療前兩組 Barthel評分差異無統計學意義（P＞0．05），治療后觀察組評分高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

2.4.4 血漿黏度結果 5項研究[19-21，24，29]報告了血塞通軟膠囊聯合常規治療腦梗死對血漿黏度影響，共納入患者592例，其中治療組304例，對照組288例。經過統計學分析后異質性大（P<0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：在血漿黏度方面，常規治療基礎上聯用血塞通軟膠囊，療效明顯優于常規治療，[MD=-1.17（-1.64，-0.71），P<0.05]，組間比較差異具有統計學意義。結果見圖6。

圖6 血塞通軟膠囊治療腦梗死的血漿黏度森林圖Fig.6 Forest map of plasma viscosity in the treatment of cerebral infarction with Xuesaitong Soft Capsule

2.4.5 全血黏度結果 3項研究[16，21，24]報告了血塞通軟膠囊聯合常規治療腦梗死對全血黏度影響，共納入患者491例，其中治療組242例，對照組249例。經過統計學分析后異質性大（P<0.000 01，I2=99%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：在全血黏度方面，常規治療基礎上聯用血塞通軟膠囊，療效明顯優于常規治療，[MD=-4.88（-9.09，-0.67），P<0.05]，組間比較差異具有統計學意義。結果見圖7。

圖7 血塞通軟膠囊治療腦梗死的全血黏度森林圖Fig.7 Forest diagram of whole blood viscosity of Xuesaitong Soft Capsule in the treatment of cerebral infarction

2.5 發表偏倚 基于血塞通軟膠囊聯合常規治療對比常規治療臨床療效改善總有效率方面漏斗圖顯示，納入的研究在漏斗圖頂端集中，但個別研究未呈對稱分布，說明有可能存在發表偏倚。結果見圖8。

圖8 血塞通軟膠囊治療腦梗死的臨床癥狀比較漏斗圖分析Fig.8 Funnel plot analysis of clinical symptoms of Xuesaitong Soft Capsule in treating cerebral infarction

2.6 安全性評價 納入的研究中，4項研究[18-19，22，26]報告“未發生不良事件”，1項研究[28]報告不良事件為：試驗組出現咽干、惡心各1例，對照組出現惡心、嘔吐各1例。其余研究均未針對安全性進行報告。

3 討論

腦血管病是威脅人類健康的最嚴重的疾病之一，雖然腦梗死病死率低于腦出血，但其致殘率高，約20%的幸存者1～2年內會出現再中，嚴重影響患者的生存質量。血塞通軟膠囊原料為名貴道地藥材文三七，顯著發揮臨床作用的活性成分是三七總皂苷，對腦梗死時有一定的治療效果。該藥對血管具有擴張作用，加快微動脈和微靜脈之間的血液循環速度，改善腦血管的收縮與舒張障礙，使腦血流量增加，提高病灶附近供血能力。對血脂進行調節，減少動脈血管壁上附著脂肪的量[31]。另外，三七總皂苷中含有大量人參二醇與三醇，經過藥品加工能夠分解為Rc等多種單體物質，在最短時間內將藥效發揮出來。其中含有的活性成分可以顯著增加大腦皮層組織的血流量與ATP的量，并提高腦細胞膜與血管膜的通透性，緩解腦細胞由于鈉與水滯留引發的細胞毒性水腫，增強腦細胞對缺血的耐受能力，加強腦梗死后腦細胞應對缺血的能力，盡快恢復損壞的神經功能[32-34]。

本研究主要對血塞通軟膠囊聯合常規治療治療腦梗死的療效進行系統評估，通過系統全面的檢索及文獻篩選，最終納入16項研究，Meta分析的結果表明，在臨床療效、臨床癥狀，血流動力學指標方面，均優于對照組。

本次研究存在一定的局限性：納入研究質量不高，且14篇均未對分配隱藏、盲法及其他偏倚進行報告，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的可能性。個別納入研究的基本信息報告不清，如患者性別、年齡等。部分結果的臨床異質性明顯，在診斷標準基本一致的情況下，其原因可能是納入患者的病情、病程差異以及對照組的用藥差異導致。漏斗圖顯示，納入的文獻可能存在一定的發表偏倚。

綜上，數據分析顯示在常規治療基礎上，加用血塞通軟膠囊可提高腦梗死臨床療效，可為臨床血塞通軟膠囊治療腦梗死提供借鑒。但由于納入文獻的數量和質量等問題，尚需結合中醫藥的特點，改進創新研究方法與思路，建立相應的規范或標準，按照科學的方法評價中醫藥的適用性、安全性、有效性和經濟性，促進中醫藥臨床療效的科學表達[35]。本研究結論尚需開展更多高質量的RCT研究予以驗證，為血塞通軟膠囊治療腦梗死的有效性和安全性提供更可靠的證據，進一步推動臨床診療方案改善與提升。