不同維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的療效及不良反應觀察

程雪蓮，李德亮，朱萍

原發性呼吸暫停在早產兒中較為多見，屬于新生兒一類常見異常呼吸表現，指的是呼吸停止并維持20s以上或者伴隨心動過緩、皮膚青紫等癥狀。因早產兒的呼吸中樞暫未發育完全，會出現原發性的呼吸暫停癥狀，需開展吸氧或者機械通氣，且患兒胎齡越低，出現呼吸暫停的可能性越高。與足月兒相比，早產兒在母體中發育的時間較短，機體各組織器官的發育程度難以在離開母體后獨立生存，特別是呼吸系統。因此早產兒易發生原發性呼吸暫停，一旦頻繁發作，可能對患兒的神經系統造成不可逆的損傷，直接影響預后［1-2］。若未能盡早選擇合理有效的治療方案，隨著疾病持續加重，患兒可出現腦出血、腦缺血等嚴重并發癥，直接危及生命安全［3］。目前臨床治療原發性呼吸暫停的方式以藥物治療為主，其中枸櫞酸咖啡因作為中樞神經系統興奮劑，已有較多文獻證實其在原發性呼吸暫停早產兒中的療效，但關于其使用劑量尚未統一，通常以20mg/kg作為初始劑量，但臨床上在其維持劑量上存在較大爭議。有學者提出［4］，隨著枸櫞酸咖啡因用藥劑量的不斷增加，其心動過速等不良反應的發生率也隨之升高。但另有研究顯示［5］，較高劑量的枸櫞酸咖啡因能減少呼吸暫停發作的次數。本研究選擇2018年1月~2019年12月本院納入的200例原發性呼吸暫停早產兒作為研究對象，比較不同維持劑量枸櫞酸咖啡因應用于早產兒原發性呼吸暫停的療效，旨在為臨床制定治療方案提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月~2019年12月本院納入的200例原發性呼吸暫停早產兒作為研究對象，按照隨機分層法分成研究組和對照組，各100例。兩組性別、胎齡、體重、呼吸支持、用氧時間等一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經本院醫學倫理委員會批準通過（倫理批號：IRB-2018-352）。

表1 兩組患兒一般資料比較 n=100

納入標準：①符合《兒科學》［6］中原發性呼吸暫停的臨床診斷標準，呼吸停止時間超過20s，伴隨心率減慢或血氧飽和度降低、皮膚青紫和肌張力減弱等表現，并經過各項檢查確診者。②胎齡28~36周者。③患兒家屬簽署知情同意書。④基礎信息完整者。⑤參與整個研究環節者。

排除標準：①存在先天性畸形或者染色體異常者。②具備阻塞性呼吸暫停、嚴重感染、代謝性疾病、繼發性呼吸暫停、中樞神經系統疾病者。③資料不全或者中途退出者。

1.2 治療方法

所有患兒均置于新生兒暖箱內，密切進行體征監測，一旦呼吸暫停，可選擇足底刺激、吸氧等物理刺激方式，促進患兒呼吸恢復。同時給予枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，國藥準字H20130109，規格1ml∶20mg）治療，兩組患兒初次劑量均為20mg/kg，靜脈滴注30min。研究組初次給藥后24h，以15mg/kg的維持劑量進行靜脈滴注，時間控制在30min。對照組初次給藥后24h，以5mg/kg的維持劑量進行靜脈滴注，時間控制在30min。兩組用藥頻率均為1次/天，用藥1周，用藥期間注意有無不良反應出現。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

顯效：用藥后1天之內相應癥狀被控制，未出現呼吸暫停、呼吸節律整齊；有效：用藥后2天之內呼吸暫停癥狀減輕，每日發作次數少于3次，呼吸節律明顯好轉；無效：用藥后2天之內呼吸暫停反復發作，每日發作次數在3次以上［7］。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.2 恢復情況

記錄兩組治療后3天之內的恢復情況，如呼吸暫停次數、發作維持時長、癥狀消退時長以及住院時長。

1.3.3 肺功能指標

分別于治療前和治療后采用FGY-200肺功能檢測儀（合肥健橋醫療電子有限責任公司）測量兩組的潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量。

1.3.4 血氣指標

分別于治療前和治療后抽取患兒的橈動脈血，采用ABL90血氣分析［雷度米特醫療設備（上海）有限公司］測量兩組動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）和動脈二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平。

1.3.5 疾病嚴重程度

分別于在治療前和治療后評估兩組疾病嚴重程度。1級：呼吸暫停存在發作，可以自行恢復到正常狀態；2級：呼吸暫停存在發作，無法自行恢復到正常狀態，需經氧氣刺激才可恢復正常；3級：呼吸暫停存在發作，無法自行恢復到正常狀態，經氧氣刺激也無法恢復正常，需經足底刺激才可恢復正常；4級：呼吸暫停存在發作，經以上方法均無法恢復，需開展輔助通氣才可恢復［8］。

1.3.6 不良反應

觀察兩組治療期間不良反應發生情況，如心動過速（心率超出100次/min）、腦出血（腦CT顯示腦內血腫，出現高密度區域）、高血壓（收縮壓≥140mmHg，舒張壓≥90mmHg）、喂養不耐受（頻繁嘔吐，每日超過3次，且奶量不增或者減少，胃潴留）、電解質紊亂（血離子水平高于或者低于正常值）、煩躁不安（哭鬧不止）等。

1.4 統計學方法

運用SPSS 18.0軟件分析處理數據。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05表示有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效

研究組總有效率（92.00%）高于對照組（77.00%，P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=100，n（%）

2.2 恢復情況

治療后3天之內，研究組呼吸暫停次數、發作維持時長、癥狀消退時長、住院時長低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組恢復情況比較 n=100，±s

表3 兩組恢復情況比較 n=100，±s

組別 呼吸暫停次數（次） 發作維持時長（s） 癥狀消退時長（天） 住院時長（天）研究組 3.61±1.02 25.59±3.47 3.02±0.98 26.11±2.45對照組 5.44±1.53 36.44±5.01 4.68±1.26 34.08±3.55 t值 9.952 17.803 10.399 18.478 P值 0.001 0.001 0.001 0.001

2.3 肺功能指標

治療前，兩組潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，研究組潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肺功能指標比較 n=100，±s

每分通氣量［L/（min·kg）］治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組4.25±1.088.42±2.70 18.76±4.3236.78±4.56 21.58±5.0635.42±4.30 0.30±0.050.58±0.13對照組4.16±1.157.51±2.43 18.56±4.2830.59±3.68 21.60±4.9831.08±3.51 0.31±0.060.43±0.13 t值 0.570 2.505 0.329 10.564 0.028 7.819 1.280 8.159 P值 0.569 0.013 0.743 0.001 0.978 0.001 0.202 0.001組別潮氣量（ml/kg）達峰時間比（%）達峰容積比（%）

2.4 血氣指標

治療前，兩組PaO2、PaCO2水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，研究組PaO2水平高于對照組，PaCO2水平低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血氣指標比較 n=100，±s，mmHg

表5 兩組血氣指標比較 n=100，±s，mmHg

組別PaO2 PaCO2治療前 治療后 治療前 治療后研究組 54.05±6.58 85.56±10.14 54.46±6.10 32.34±4.26對照組 54.10±6.42 79.78±9.35 54.52±5.86 38.30±5.32 t值 0.054 6.181 0.071 8.745 P值 0.957 0.001 0.944 0.001

2.5 疾病嚴重程度

治療前，兩組疾病嚴重程度分級比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，研究組疾病嚴重程度分級優于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組疾病嚴重程度比較 n=100，n（%）

2.6 不良反應

治療期間，兩組心動過速、腦出血、高血壓、喂養不耐受、電解質紊亂、煩躁不安的發生率比較無統計學差異（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應比較 n=100，n（%）

3 討論

呼吸暫停屬于新生兒一類常見疾病，其出現與較多因素有著密切關系，特別是早產兒，受身體未完全發育成熟、睡眠質量和反射異常等因素影響，易產生呼吸暫停，嚴重威脅其生命安全。早產兒出現呼吸暫停的機制主要如下：①早產兒的呼吸中樞暫未發育成熟，呼吸中樞神經元的髓鞘化程度較低，樹突和突觸的連接數量較少，無自律性的竇房結樣，易使保持呼吸中樞神經元節律性釋放沖動的功能不全，引起呼吸暫停。②神經遞質（如前列腺素、兒茶酚胺等）缺乏，呼吸調節功能不佳所致呼吸暫停。③周圍化學感受器不夠成熟，對于低氧血癥的反應低下，氧氣缺乏后所致高通氣反應只能維持1~2min，缺氧進一步加劇時，產生呼吸抑制與通氣降低，引起呼吸暫停。④睡眠時除了呼吸中樞抑制之外，肋間肌抑制，膈肌的收縮使得胸廓變形，引起肋間肌-膈神經抑制反射，對膈神經沖動產生抑制，也會引發呼吸暫停。⑤因早產兒的鼻腔壁和鼻咽部以及喉部存在較多神經末梢感受器分布，對于各類化學或者機械刺激反應較為敏感，如早產兒出現肺部感染時因黏膜處在充血水腫狀態，經迷走神經反射使得呼吸快而淺，甚至導致呼吸暫停。早產兒的咳嗽反射較弱，分泌物堆積在咽喉時，會對咽喉上的神經反射產生刺激引發呼吸暫停。⑥其他：如胃食管反流、低血糖、缺氧以及酸中毒等均能引起呼吸中樞抑制，導致呼吸暫停。相關數據顯示［9］，胎齡34~35周早產兒原發性呼吸暫停的發生率為7%左右，30~32周早產兒的發生率達50%，胎齡不足29周或者體重低于1kg早產兒的發生率高達100%。早產兒通常伴有呼吸中樞發育不成熟現象，從而導致其呼吸中樞化學感受器對二氧化碳潴留的敏感性較低，易引發呼吸暫停。若長時間呼吸暫停，可能導致患兒腦部與各臟器出現缺氧性損傷，嚴重者甚至猝死。原發性呼吸暫停成為新生兒死亡的主要因素［10］。因此，為了降低早產兒的致殘率與死亡率，盡早選擇合理的治療方法具有重要意義。當前，臨床治療時多堅持減輕呼吸道梗阻和觸覺刺激的原則，在必要情況下開展機械通氣。甲基黃嘌呤藥物在呼吸暫停治療中應用較多，主要包含茶堿類和枸櫞酸咖啡因。研究顯示［11］，咖啡因注射液治療呼吸暫停早產兒的療效理想，能改善通氣功能，改善預后，安全性較高。

近些年，隨著我國醫藥事業的不斷進步與發展，臨床發現枸櫞酸咖啡因在原發性呼吸暫停早產兒的治療中效果顯著。其中，咖啡因作為三甲基黃嘌呤類似物，能刺激患兒腦干呼吸中樞，進而提升呼吸中樞對二氧化碳或者氧氣的敏感性，同時增強患兒的通氣反射，有效緩解呼吸抑制現象。此外，咖啡因還能刺激主動呼吸肌的收縮，改善肺通氣狀況，增加通氣量，促進呼吸功能恢復［12］。咖啡因與氨茶堿相比，具備類似的機制，在呼吸肌功能改善、刺激呼吸中樞、切斷腺苷受體上的效果明顯，同時無需監測藥物濃度，腸道吸收率更高，且半衰期較長，被廣泛運用于臨床［13］。目前，臨床學者對枸櫞酸咖啡因的維持劑量存在較大爭議。向紹蓉等［14］選擇126例呼吸暫停早產兒進行研究，均給予枸櫞酸咖啡因治療，以負荷劑量20mg/kg為起始劑量，并按不同維持劑量進行分組，分別是A組5mg/（kg·d）、B組10mg/（kg·d）、C組15mg/（kg·d）。結果顯示，C組的呼吸暫停時間、呼吸暫停次數低于A組和B組（P＜0.05），且3組不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05）。說明高維持劑量枸櫞酸咖啡因的效果更好，與本研究結果較為一致。本研究中，研究組總有效率（92.00%）高于對照組（77.00%，P＜0.05），且兩組不良反應發生率無統計學差異（P＞0.05）。治療后，研究組呼吸暫停次數、發作維持時長、癥狀消退時長、住院時長低于對照組，潮氣量、達峰時間比、達峰容積比、每分通氣量、PaO2水平高于對照組，PaCO2水平低于對照組，疾病嚴重程度分級優于對照組（P＜0.05）。證實高維持劑量枸櫞酸咖啡因總有效率更高，且不會增加不良反應發生率，保障患兒用藥安全，同時減少呼吸暫停發作次數，縮短發作時長，增強肺功能，改善血氣分析，減輕病情嚴重程度。枸櫞酸咖啡因進入機體后，能提升呼吸中樞的興奮性，增加對二氧化碳的敏感度，發揮興奮呼吸和解除呼吸抑制作用，并能對膈肌收縮起到刺激效果，避免膈肌疲勞。咖啡因有著較高的溶脂性，能快速滲透至腦脊液，易被新生兒耐受，臨床效應濃度在5~20mg/L，50mg/L以下基本不會產生不良反應，同時有著較長的半衰期，血藥濃度波動范圍較小，用藥時安全性較高，還能減輕膈肌的低頻疲勞癥狀，增強膈肌收縮力。咖啡因可快速被吸收，且迅速經過血腦屏障進入顱內，加上腦脊液中咖啡因與血漿中濃度較為接近，可增強對呼吸中樞與中樞神經系統的刺激性，且隨著濃度不斷升高而增加，因此其安全劑量范圍較為廣泛，可減少對中樞神經系統的傷害［15］。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因以高維持劑量的效果突出，可快速穩定病情，減少呼吸暫停的發作次數，縮短呼吸暫停時長，且不會增加不良反應發生率，保障患兒的用藥安全性，促進其肺功能和血氣指標恢復，減輕病情嚴重程度，為預后提供保障。本研究存在一定的不足之處，如樣本數量不多，且病例均來源于同一所醫院，未對兩組開展遠期深入隨訪，還需未來增加樣本量進行多中心研究，延長研究時間，深入分析兩組遠期預后等指標，以得到更為客觀全面的研究結果、更好地指導臨床實踐。