烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素對(duì)重癥急性胰腺炎患者腸黏膜功能及腹內(nèi)壓的影響

孫新帥，付黎明，李春燕，杜艷征，侯森

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上常見的一種急腹癥，多由患者不良飲食、生活習(xí)慣導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)為血清淀粉酶水平升高和持續(xù)上腹痛［1］。該病起病急，病情發(fā)展快，若未及時(shí)確診和治療，極易發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。在所有AP患者中，SAP患者占比超過(guò)10%，該類患者除出現(xiàn)血清淀粉酶水平升高和腹痛外，還常伴有炎癥反應(yīng)，可造成多器官功能損害，甚至導(dǎo)致患者死亡［2］。有研究表明，SAP的致死率超過(guò)20%［3］，嚴(yán)重危害了患者生命健康。目前，臨床上治療SAP多以營(yíng)養(yǎng)支持、抗炎、抑制胰酶分泌和胃腸減壓等方法為主，保護(hù)患者的胃腸道黏膜屏障，維持腸道菌群平衡，抑制繼發(fā)性高代謝，控制腸內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移，進(jìn)而避免胰腺及其他組織因炎癥造成壞死［4］。烏司他丁是臨床上常用的一種酶抑制劑，許多國(guó)家已經(jīng)采用其治療SAP［5］。同時(shí)，許多研究報(bào)道證實(shí)生長(zhǎng)抑素對(duì)治療SAP具有積極效果，可通過(guò)抑制胰酶活性和分泌進(jìn)而控制病灶處炎癥因子的釋放和擴(kuò)散［6］。然而很少有文獻(xiàn)報(bào)道烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素對(duì)SAP患者的效果及影響。如曹芳等人探討了烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP的臨床療效，但未對(duì)患者腸黏膜屏障功能等進(jìn)行研究［7］。基于此，本研究探討了烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP對(duì)患者腸黏膜及腹內(nèi)壓的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月~2021年2月期間本院收治的150例SAP患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為生長(zhǎng)抑素組和聯(lián)合組，兩組各75例。生長(zhǎng)抑素組：男性48例，女性27例；年齡31~52歲，平均（39.42±7.56）歲；平均發(fā)病時(shí)間（12.68±6.69）h；病因：膽源性41例，酒精性26例，高脂血癥8例。聯(lián)合組：男性47例，女性28例；年齡32~56歲，平均（40.53±8.01）歲；平均發(fā)病時(shí)間（11.93±7.05）h；病因：膽源性39例，酒精性27例，高脂血癥9例。兩組患者性別、年齡、平均發(fā)病時(shí)間等基本資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（倫理批號(hào)：2019HS-042-021），所有患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》［8］相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)觀察確診為SAP患者。②依據(jù)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)［9］（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ），評(píng)分大于10分者。③ 愿意配合檢查治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)所用藥物過(guò)敏者。②合并其他臟器感染者。③合并其他惡性腫瘤者。④處于妊娠期或分娩期的患者。⑤心肺腎功能不全者。

1.2 治療方法

所有患者均按照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》要求進(jìn)行常規(guī)禁食禁水、胃腸減壓、補(bǔ)液、靜脈應(yīng)用抗生素等治療，并提供腸外營(yíng)養(yǎng)支持。將復(fù)方氨基酸顆粒（龍暉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23023464，規(guī)格3.45g）、維生素E、C顆粒（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022865，規(guī)格維生素E 0.1g，維生素C 0.2g）、無(wú)水葡萄糖（石藥集團(tuán)圣雪葡萄糖有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022457，規(guī)格500ml）、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C6~24）（費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041101，規(guī)格250ml：大豆油12.5g與中鏈甘油三酸酯12.5g與卵磷脂1.5g）、胰島素（武漢生物化學(xué)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022954，規(guī)格10ml）和多種微量元素注射液（費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023907，規(guī)格10ml）等制成營(yíng)養(yǎng)液，持續(xù)輸注。

生長(zhǎng)抑素組：在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上增加注射用生長(zhǎng)抑素（ALFASIGMA S.p.A.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140873，規(guī)格3mg）治療。用微量泵24h持續(xù)靜脈注射生長(zhǎng)抑素，劑量為6mg/d，連續(xù)注射7天。

聯(lián)合組：在生長(zhǎng)抑素組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格10萬(wàn)單位）治療。將20kU烏司他丁溶于250ml氯化鈉注射液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993745，規(guī)格50ml：0.45g）中，用微量泵24h持續(xù)靜脈注射烏司他丁，劑量為60kU/d，連續(xù)注射7天。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效。患者胰腺水腫完全消失，血清淀粉酶水平完全恢復(fù)正常，臨床癥狀消失為顯效；患者血清淀粉酶水平明顯改變，臨床癥狀和胰腺水腫明顯改善為有效；患者臨床癥狀和胰腺水腫沒有任何改善，血清淀粉酶水平無(wú)明顯改變?yōu)闊o(wú)效。治療總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。②炎癥因子指標(biāo)。分別于治療前和治療7天后進(jìn)行空腹靜脈取血，采用反射免疫分析法檢測(cè)患者白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和高敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。③腸道黏膜屏障功能。采用分光光度法測(cè)定血清中D-乳酸和二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）水平。④觀察患者治療前、后腹內(nèi)壓。⑤器官功能狀態(tài)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）檢測(cè)患者肌酐、膽紅素水平、總白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。⑥觀察患者治療后主要并發(fā)癥發(fā)生情況，輕度惡心、嘔吐、發(fā)熱等不納入并發(fā)癥記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2019軟件建立患者涉及的各項(xiàng)臨床指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，以SPSS 19.0軟件進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組治療總有效率（93.33%）高于生長(zhǎng)抑素組（74.67%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=75，n（%）

2.2 炎癥因子指標(biāo)

治療前，兩組炎癥因子指標(biāo)IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均低于治療前（P＜0.05），聯(lián)合組IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均低于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前和治療后炎癥因子指標(biāo)比較 n=75，±s

表2 兩組治療前和治療后炎癥因子指標(biāo)比較 n=75，±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

IL-6（ng/L） TNF-α（ng/ml） hs-CRP（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后生長(zhǎng)抑素組 63.14±9.74 24.75±4.35a 42.32±10.73 23.54±5.45a 67.53±11.66 17.84±4.00a聯(lián)合組 63.62±9.92 13.53±3.54a 42.71±10.48 12.98±3.99a 68.04±11.84 7.04±3.11a t 0.299 17.325 0.225 13.540 0.266 18.460 P 0.765 0.000 0.822 0.000 0.791 0.000組別

2.3 腸道黏膜屏障功能和腹內(nèi)壓

治療前，兩組的D-乳酸、DAO水平和腹內(nèi)壓比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組D-乳酸、DAO水平和腹內(nèi)壓均低于治療前（P＜0.05），聯(lián)合組D-乳酸、DAO水平和腹內(nèi)壓均低于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前和治療后腸道黏膜屏障功能和腹內(nèi)壓比較 n=75，±s

表3 兩組治療前和治療后腸道黏膜屏障功能和腹內(nèi)壓比較 n=75，±s

D-乳酸（μg/L） DAO（U/ml） 腹內(nèi)壓（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后生長(zhǎng)抑素組 12.57±1.01 8.82±0.95a 5.59±1.78 3.83±0.77a 17.85±2.34 14.70±1.26a聯(lián)合組 12.60±0.93 7.04±0.67a 5.61±1.64 2.34±0.58a 17.69±2.62 11.52±1.06a t 0.189 13.260 0.072 13.386 0.394 16.725 P 0.850 0.000 0.943 0.000 0.694 0.000組別

2.4 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)

治療后兩組的肌酐、膽紅素和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均低于治療前（P＜0.05），血小板計(jì)數(shù)水平高于治療前（P＜0.05）。治療后聯(lián)合組肌酐、膽紅素和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平低于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.05），血小板計(jì)數(shù)高于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前和治療后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 n=75，±s

表4 兩組治療前和治療后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 n=75，±s

組別肌酐（μmol/L） 膽紅素（μmol/L） 總白細(xì)胞計(jì)數(shù)（109/L） 血小板計(jì)數(shù)（109/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后生長(zhǎng)抑素組144.14±16.75138.22±14.41a48.85±9.2437.08±6.62 a18.25±3.25 15.74±2.26 a78.95±10.61 95.36±6.45 a聯(lián)合組143.72±16.15133.48±13.84 a49.02±9.2432.44±7.32 a18.33±2.9613.71±2.58 a 79.12±9.93113.52±9.50 a t 0.156 2.055 0.113 4.071 0.158 5.126 0.101 13.696 P 0.876 0.042 0.910 0.000 0.875 0.000 0.919 0.000

2.5 治療后主要并發(fā)癥

聯(lián)合組治療后并發(fā)癥總發(fā)生率（10.67%）低于生長(zhǎng)抑素組（30.67%，P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療后主要并發(fā)癥情況比較 n=75，n（%）

3 討論

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，AP一般分為輕癥、中癥和重癥。其中，SAP病情發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，可造成多器官衰竭，預(yù)后差，死亡率高，已引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注［10］。SAP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，已有研究表明該病發(fā)展與炎癥因子（如IL-6、TNF-α和hs-CRP）水平密切相關(guān)，這些炎癥因子的過(guò)量釋放會(huì)阻礙胰腺血管微循環(huán)，增強(qiáng)血管通透性，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺壞死［11］。同時(shí)，內(nèi)毒素在外周血管循環(huán)會(huì)促進(jìn)炎癥因子釋放，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病情加重［12］。

本研究結(jié)果表明聯(lián)合組治療總有效率高于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.05），提示烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP效果確切，這可能是因?yàn)闉跛舅】梢种起つのs，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，維持腸道屏障功能；同時(shí)生長(zhǎng)抑素可抑制胰酶分泌，保護(hù)腸道黏膜［13］。此外，本研究比較了兩組炎癥因子指標(biāo)，結(jié)果表明治療后兩組的IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均低于治療前，且聯(lián)合組IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均低于生長(zhǎng)抑素組，提示烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素可有效減輕炎癥。這可能是因?yàn)闉跛舅】捎行б种贫喾N絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、凝血酶、糜蛋白酶、激肽釋放酶、纖溶酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶G等）活性，進(jìn)而影響局部或全身的炎癥發(fā)展進(jìn)程［14］。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組D-乳酸、DAO水平和腹內(nèi)壓均低于治療前，且聯(lián)合組D-乳酸、DAO水平和腹內(nèi)壓均低于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.05），提示烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素可有效改善胰腺血管微循環(huán)和血管通透性。DAO是一種細(xì)胞內(nèi)酶，在細(xì)胞中具有較高的活性，當(dāng)腸黏膜屏障功能發(fā)生改變時(shí)，DAO能準(zhǔn)確地反映該變化，是腸黏膜屏障功能評(píng)價(jià)指標(biāo)之一［15］，DAO值升高表明患者腸黏膜屏障功能衰竭或細(xì)胞壞死。SAP患者血管通透性改變，胰腺水腫，進(jìn)而腹內(nèi)壓升高。烏司他丁可通過(guò)改善血管微循環(huán)和通透性，抑制胰腺活動(dòng)，維持腸道菌群穩(wěn)定，保護(hù)腸黏膜屏障功能，促進(jìn)患者藥物和營(yíng)養(yǎng)吸收，進(jìn)而減輕胰腺損傷的嚴(yán)重程度［16］。

有研究指出SAP可導(dǎo)致患者器官功能障礙、衰竭，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至危及生命［17］。器官衰竭通常發(fā)生在SAP 的早期。最常見的器官功能障礙是呼吸功能障礙，但腎臟、肝臟、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等也可能受到影響［18］。對(duì)此，本研究比較了兩組器官功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和并發(fā)癥發(fā)生情況，結(jié)果表明，治療后兩組肌酐、膽紅素、總白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)水平較治療前均有顯著改善，且聯(lián)合組肌酐、膽紅素和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平低于生長(zhǎng)抑素組，血小板計(jì)數(shù)高于生長(zhǎng)抑素組，同時(shí)聯(lián)合組治療后并發(fā)癥總發(fā)生率低于生長(zhǎng)抑素組，提示烏司他丁對(duì)患者器官功能有一定的保護(hù)作用，且能有效降低并發(fā)癥發(fā)生率。生長(zhǎng)抑素可抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰島素的分泌，具有降低胃動(dòng)力、促進(jìn)膽囊排空、抑制黏膜上皮細(xì)胞壞死、增強(qiáng)腸道細(xì)胞活性、減少腸道內(nèi)毒素、細(xì)菌移位、阻止炎癥因子釋放、提高機(jī)體免疫力等作用，可減輕器官損害［19］。烏司他丁能夠抑制胰蛋白酶和炎性細(xì)胞因子的釋放，從而抑制器官衰竭、減少其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療SAP效果確切，可顯著降低患者炎癥反應(yīng)，改善腸黏膜屏障功能，減輕胰腺損傷，保護(hù)器官功能并降低并發(fā)癥發(fā)生率。