A2DS2、ISAN、AIS-APS評分對缺血性腦卒中患者腦卒中相關性肺炎預測價值的貝葉斯網狀Meta分析

田永超 張學敏，2 牛麗青，2 肖璐 孫宏源

(1天津中醫藥大學第一附屬醫院 國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；2天津中醫藥大學)

腦卒中相關性肺炎(SAP)是腦卒中后主要并發癥之一，可使患者腦卒中復發風險和死亡率顯著增加，也是導致患者死亡的獨立危險因素之一〔1〕。王娜等〔2〕研究顯示，急性缺血性腦卒中患者有高達37.0%的SAP發生率，提示及早、準確預測缺血性腦卒中患者SAP發生風險，有利于對患者進行及時高效救治，改善其預后。SAP的概念由Hilker等〔3〕于2003年首次提出，而在2015年歐洲相關專家聲明中其被定義為腦卒中發病7 d內發生的下呼吸道感染〔4〕。針對SAP在缺血性腦卒中患者中較高的發病率及死亡率，國內外已開發出多種評分量表用于SAP發生風險的評估，如A2DS2、ISAN、AIS-APS、Kwon、PANTHERIS等，但哪種評分量表更適合作為SAP發生風險預測工具尚不明確，也有研究者選取其中多個評分進行過比較，但獲得的結論不一〔2，5～8〕。本研究基于貝葉斯網狀Meta分析方法，比較A2DS2、ISAN、AIS-APS對SAP的預測價值并進行排序，以達到早期識別SAP高風險患者，給予及時的醫療干預，從而改善患者預后的目的。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標準：①回顧性或前瞻性隊列研究；②年齡≥18歲，診斷為缺血性腦卒中者；③研究比較了A2DS2、ISAN及AIS-APS 3種評分中任意兩種或以上對缺血性腦卒中患者SAP發生的預測價值。排除標準：① 出血性或短暫性腦缺血發作者；②針對特殊人群的研究(如腫瘤患者、孕產婦、使用免疫抑制劑、肝硬化等患者)；③研究數據不完整，無法提取有效數據的研究；④重復發表或數據重復的研究；⑤個案報道、綜述、評論等。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據(WanFang Data)、維普數據率(VIP)、美國國立醫學圖書館(PubMed)、Web of Science和荷蘭醫學文摘(EMbase)數據庫，檢索時限均從建庫至2021年10月。此外，手動檢索相關的Meta分析及系統評價，追蹤納入文獻來補充獲取相關文獻。對數據不完整的文獻嘗試聯系文章作者，若仍得不到有效數據則排除。采用主題詞與自由詞相結合方式進行檢索。中文檢索詞包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、腦卒中、腦梗塞、腦梗死、肺部感染、肺炎、下呼吸道感染等；英文檢索詞包括：A2DS2、ISAN、AIS-APS、apoplexy、cerebral infarction、pulmonary infection、pneumonia、lower respiratory infection、Stroke-Associated Pneumonia等。

1.3文獻篩選和資料提取 由2名研究者對所檢索文獻進行獨立篩選、提取數據并進行交叉核對。若出現分歧，則通過討論或與第三方協商方式解決。首先通過閱讀文題排除明顯不相關文獻，然后通過對摘要及全文進一步閱讀來確定是否納入文獻。若需要，可發郵件或電話聯系原始研究者來獲取不確定但對本研究相當重要的資料。提取數據內容，①納入研究基本信息：第一作者、研究題目及類型、發表期刊和時間等；②研究對象的基線情況和干預方式；③所需要的結局指標及測量結果數據；④偏倚風險評價所需要的關鍵要素。

1.4納入文獻研究的偏倚風險評價 納入研究的偏倚風險評價由2名研究者獨立完成，并進行交叉核對。偏倚風險評價采用Review Manager5.4軟件QUADAS-2偏倚風險評估工具。

1.5統計學分析 采用Stata 17.0軟件networkplot命令進行網狀Meta分析證據關系圖制作，網狀Meta分析采用R4.1.2軟件及其 getmc、rjags 程序包構建的貝葉斯馬爾科夫鏈-蒙特卡羅框架來進行。合并效應指標為受試者工作特征曲線下面積(AUROC)及其95%CI。最初均采用固定及隨機效應模型進行擬合，各模型鏈數均為4，迭代次數為50 000次，其中前10 000次為退火來消除初始值的影響，后40 000次用于抽樣，步長為10。采用偏差信息準則(DIC)對模型擬合程度進行判斷，以確定最優模型來進行后續分析，得到不同評分系統的相對預測價值和排序概率。計算累積排名曲線下面積(SUCRA)確定不同評分系統的排序情況。SUCRA的范圍為 0～1，數值越大其預測價值越高。本研究嚴格按照系統評價和網狀Meta分析優先報告條目進行報告。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲282篇文獻，剔重后獲得文獻120篇，閱讀文題和摘要初篩得120篇，閱讀全文復篩得85篇，研究對象不符15篇、數據不完整4篇、干預措施不符47篇。最終納入19篇文獻〔2，5～22〕，共26 208例研究對象。

2.2納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果 Ji等〔7〕研究納入了2個符合標準的驗證隊列，故將其拆分為兩個獨立研究表示，除文獻〔5,7,21〕為前瞻性研究外，其余為回顧性研究。納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果見圖1。文獻質量評價QUADAS-2風險評估：其中6篇文獻〔7，8，13，17，20，21〕研究對象選擇偏倚風險小、臨床適用性較高；12篇文獻〔2，5，6，9，10，11，12，14～16，18，19〕研究對象選擇偏倚風險不清楚；1篇文獻〔22〕研究對象選擇偏倚風險大、臨床適用性較低。

表1 納入研究的基本特征

續表1 納入研究的基本特征

圖1 偏倚風險評價結果

2.3網狀Meta分析結果

2.3.1網狀關系圖 納入的3種評分系統預測SAP網狀關系見圖2。線段粗細代表比較各評分預測方法納入研究數量，圓形面積代表采用該評價系統人群樣本量。結果顯示納入該評價系統人群樣本量A2DS2>AIS-APS>ISAN，納入研究數量A2DS2 vs AIS-APS>A2DS2 vs ISAN>AIS-APS vs ISAN。

2.3.2模型選擇 初步模型擬合顯示，固定效應模型DIC=107.529 96，I2=47%，隨機效應模型DIC=81.921 17，I2=2%，故采用隨機效應模型進行后續分析。隨機效應模型收斂診斷圖、軌跡圖和密度圖見圖3和圖4。

圖2 納入研究的網狀關系

軌跡圖中各條MCMC鏈從起始部已達穩定融合，并在后續計算中重疊面積占鏈波動范圍大部分，且肉眼不能識別單條鏈波動，模型收斂程度滿意；密度圖中圖形呈正態分布，Bandwidth值趨向于0并達穩定，結合軌跡圖證實模型收斂程度滿意圖3 軌跡和密度

2.3.3不一致性檢驗 使用節點拆分法進行不一致性檢驗，結果顯示AIS-APS vs ISAN一致性良好(P=0.917 9)。見圖5。

2.3.4SUCRA結果排序 3種評分系統對缺血性腦卒中患者SAP的預測價值優劣順序依次為AIS-APS評分(SUCRA=99.5%)、ISAN評分(SUCRA=33.2%)、A2DS2評分(SUCRA=17.3%),見圖6。

規模縮減因子(PSRF)值趨向于1提示模型收斂程度滿意圖4 收斂診斷

2.4發表偏倚檢驗 對19篇納入文獻進行發表偏倚檢驗，繪制校正漏斗圖。橫坐標表示效應量，縱坐標表示標準誤。研究均勻分布于中線兩側，但分布不太對稱，部分落在漏斗之外，提示有發表偏倚及小樣本效應可能性存在。見圖7。

圖5 不一致性檢驗森林圖

圖6 3種評分系統預測價值的SUCRA曲線

圖7 3種評分系統預測住院SAP發生的校正漏斗圖

3 討 論

目前中國每年確診腦卒中患者約200萬，其中75%～85%為缺血性腦卒中，而因腦卒中死亡者約110余萬，SAP是導致這些患者死亡風險增加和住院時間延長的關鍵因素〔26,27〕，故SAP的早期篩查、早期治療對于腦卒中患者的預后至關重要。因此，國內外學者建立了多種評分量表用于SAP的風險評估，A2DS2評分是由德國Hoffman等〔28〕基于德國15 335例缺血性腦卒中病例所制訂的SAP評分量表，包括年齡、心房顫動、吞咽困難、性別、美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分5項指標；ISAN評分是由英國Smith等〔4〕基于23 199例腦卒中病例研究制訂的SAP評分量表，包括年齡、性別、NIHSS評分、mRS評分4項指標，并提示對于缺血性腦卒中SAP的預測更加準確；基于中國較高缺血性腦卒中發生率的現狀，Ji等〔7〕于2013年制訂了AIS-APS評分量表，納入NIHSS評分、年齡、既往史及腦卒中史等8個指標，也顯示對缺血性腦卒中SAP預測具有較好效度及信度；以上三種評分量表均是相對簡單、有效的評估工具，但哪種評分量表更優尚存在爭論。本研究結果提示AIS-APS評分對急性缺血性腦卒中患者SAP預測能力最優，其次為ISAN評分，最末為A2DS2評分。

本次Meta分析仍存在一定局限性，①Meta分析自身局限性：檢索的文獻欠全面，因檢索范圍僅局限于已發表研究，檢索語種僅局限于中英文，可能漏檢一些灰色文獻，如會議論文及未公開發表的研究等無法獲取，其他語種相關研究也可能漏檢；②納入研究的局限性：A2DS2、ISAN、AIS-APS評分量表作為診斷性試驗，在病例選擇上應避免偏倚，以防止對診斷準確性造成影響，應納入連續性且有時間范圍的病例，但本研究納入的多數研究僅報告納入病例的時間范圍，未報告病例是否連續，存在偏倚可能；Siregar等〔22〕研究中對病例選擇的時間范圍及是否連續均未報道，對診斷準確性可能會造成影響；韓蕾等〔10〕研究中僅選擇了年齡>60歲的老年患者，對評分系統診斷的準確性可能造成影響；③對納入研究進行的發表偏倚檢測漏斗圖顯示，所有研究分布于中線兩側，但分布不太對稱，部分落在漏斗之外，提示有部分發表偏倚及小樣本效應可能性的存在；④納入的大部分研究均未報道SAP患者死亡率等信息，對SAP患者的預后難以判斷，仍需進一步包含SAP患者死亡率、住院死亡率、28 d死亡率等的多結局指標研究進行驗證，從而判斷患者危險程度及預后。

綜上，AIS-APS評分對急性缺血性腦卒中患者SAP預測能力最優，然而受研究限制，上述結論仍需進一步多中心、大樣本前瞻性研究予以驗證，以從最大程度上來避免偏倚風險發生，使最終評價結果能為SAP患者的診斷和治療提供可靠的循證理論依據，以早期識別SAP高風險患者，并進行及時的醫療干預，改善其預后。