雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌臨床療效

謝興旺 柯超 周紅見 裴勝利

(武漢市第三醫院胃腸外科，湖北 武漢 430060)

結直腸癌是一種比較多見的消化系統疾病，早期臨床癥狀主要為排便異常、腹痛、腹脹、進行性消瘦等，發病隱匿。因此，一旦發現，病情往往已發展至中晚期〔1〕。目前，化療是治療晚期結直腸癌的主要方法之一。但老年患者多合并多種內科疾病，且其免疫功能低下，化療耐受性弱，因此易增加化療風險。雷替曲塞主要通過抑制胸腺嘧啶合成酶活性進而抑制癌細胞生長，是一種抗葉酸制劑〔2〕。西妥昔單抗可特異性結合腫瘤細胞膜表面的表皮生長因子受體，拮抗腫瘤細胞生長、轉移，加快腫瘤細胞凋亡，從而提升臨床療效〔3〕。貝伐珠單抗是一種臨床常用的化療藥物，可抑制內皮細胞遷移、增殖，阻斷新生血管生成，抑制腫瘤細胞增殖〔4〕。本文擬分析雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2021年1于武漢市第三醫院胃腸外科收治的80例晚期結直腸癌患者，根據治療方法的不同，采用隨機數字表法分為兩組各40例，甲組采用雷替曲塞聯合西妥昔單抗治療，乙組采用雷替曲塞聯合貝伐珠單抗治療。甲組男27例，女13例，平均年齡(65.68±3.96)歲；乙組男29例，女11例，平均年齡(65.54±3.81)歲。兩組一般資料差異，無統計學意義(P>0.05)。納入標準〔5,6〕：腸鏡及病理活檢確診為Ⅳ期結直腸腺癌〔7〕；年齡60～75歲；美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0 或1分；經CT、磁共振成像(MRI)確認初診有單純肝轉移，至少有1個可測量的靶病灶；入組前1 w內血常規及臟器功能正常；既往未接受過手術或輔助化療；預期生存超過6個月；無完全性腸梗阻、消化道出血等；心電圖基本正常；無化療禁忌證；患者均署知情同意書，且已獲得醫院倫理委員會審核。排除標準：研究所用藥物過敏者；合并其他惡性腫瘤者；血栓史、惡性高血壓、消化道穿孔史、活動性出血、腸梗阻史；合并精神疾病者；血常規、肝腎功能、心功能顯著異常者。

1.2治療方法 入院后，所有患者給予常規對癥治療和化療。予以100 mg/m2奧沙利鉑(成都長青制藥有限公司，國藥準字H20020647)靜滴2 h；然后200 mg/m2亞葉酸鈣(青海夏都醫藥有限公司，國藥準字H20041411)，400 mg/m2氟尿嘧啶(紫光古漢集團衡陽制藥有限公司，國藥準字H20050010)，3 mg/m2雷替曲塞(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20213097)靜滴。

甲組在此基礎上予以西妥昔單抗(Merck Europe B.V，注冊證號S20171039)，首次給藥劑量為 400 mg/m2，靜滴2 h，以后每周 250 mg/m2，靜滴1 h，2 w為1個周期。乙組在此基礎上予以7.5 mg/kg貝伐珠單抗〔Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注冊證號S20170036〕靜滴1.5 h，如耐受性良好下一次滴注時間縮短為1 h，2 w為1個周期。所有患者持續治療12個周期，直至出現疾病進展(PD)或毒性不可耐受。

1.3觀察指標 (1)分析兩組臨床療效。根據實體瘤治療療效評價標準(RECIST)〔8〕，完全緩解(CR)：病灶全部消失；部分緩解(PR)：病灶長徑總和降低30%以上；疾病穩定(SD)：病灶長徑總和下降低于30%，或病灶長徑總和提高低于20%；疾病進展(PD)：病灶長徑總和提高超過20%或出現新病灶。總有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。(2)治療前、治療后6個周期檢測兩組血清腫瘤標志物水平：采集患者空腹靜脈血5 ml，檢測血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌抗原(SCC)，采用酶聯免疫吸附試驗檢測。試劑盒均購自優利科(上海)生命科學有限公司，嚴格按照說明書流程操作。(3)治療前、治療后6個周期評估兩組卡氏功能狀態(KPS)評分〔9,10〕，滿分100分，分數越高表示患者生活質量越好。(4)對比兩組1年生存期、疾病進展時間。(5)觀察兩組不良反應發生情況，包括胃腸道反應、骨髓抑制等。

1.4統計學處理 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后，甲組臨床總有效率(42.50%，CR 0例，PR 17例、SD 16例、PD 7例)低于乙組(55.00%，CR 1例，PR 21例、SD 12例、PD 6例)，但差異無統計學意義(χ2=1.25，P=0.26)。

2.2兩組治療前后血清CEA、SCC水平比較 治療前，兩組血清CEA、SCC水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組均明顯降低(P<0.05)；而組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清CEA、SCC水平比較

2.3兩組治療前后KPS評分比較 治療前，甲組和乙組KPS評分〔(68.91±6.46)、(68.29±5.33)分〕差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個周期，兩組均明顯升高〔(77.43±5.21)、(76.98±5.38)分；均P<0.05〕；而組間無統計學差異(P>0.05)。

2.4兩組1年生存期與疾病進展時間比較 甲組與乙組1年生存期〔(10.86±1.22)、(10.78±1.26)個月〕與疾病進展時間〔(7.34±0.83)、(7.05±0.90)個月〕差異無統計學意義(t=0.29、1.50，P=0.77、0.14)。

2.5兩組不良反應發生率比較 兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較(n=40，n)

3 討 論

結直腸癌的發生與飲食、便秘、遺傳等因素有關，在惡性腫瘤中其發病率居第三位，約占發病人群的10%；死亡率居第五，約占發病人群的8%〔11〕。晚期治療的主要目的是延長患者生命，而化療是治療晚期結直腸癌的主要手段之一。雷替曲塞能明顯抑制胸苷合酶，可用于治療中晚期結直腸癌，具有給藥簡便、有效的優勢〔12〕。貝伐珠單抗是治療結直腸癌的主要藥物之一，可干擾腫瘤細胞供血血管，抑制腫瘤擴散；還可抑制新的腫瘤血管形成，阻斷腫瘤組織的營養供應，減緩或阻止腫瘤生長及侵襲，是一種血管內皮生長因子受體抑制劑〔13，14〕。西妥昔單抗可與肝臟、皮膚等的表皮生長因子受體抗體結合，使其抗體受體復合物內在化，并促使其從血液循環中清除，是一種抗表皮生長因子受體抗體藥物〔15〕。

目前，結直腸癌的分子靶點對表皮生長因子受體、血管內皮生長因子的研究最多〔16，17〕。而貝伐珠單抗是一種抑制血管內皮生長因子的單克隆抗體，西妥昔單抗是一種抗表皮生長因子受體的單克隆抗體。董明君等〔2〕、吳雯〔11〕研究結果顯示，雷替曲塞聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗治療晚期結直腸癌的療效明顯，且患者能耐受不良反應。劉俊寶等〔18〕研究也顯示，雷替曲塞聯合貝伐珠單抗治療結直腸癌的有效率稍高于聯合西妥昔單抗。相關研究中〔19〕，143例轉移性結直腸癌患者接受8個周期的誘導化療后，分別接受西妥昔單抗和貝伐珠單抗維持治療，隨訪10個月后，兩組無進展生存率分別為50.8%和40.4%，且長期持續西妥昔單抗治療可能產生繼發性耐藥。本研究結果表明雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌的臨床療效相當，與李東玲等〔20〕的研究結果相似。但能夠論證該研究結果的相關資料較少，且本研究樣本量較小，數據存在一定不足，后續有待進一步研究證實。

綜上，雷替曲塞聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌的臨床療效相當，且可有效降低患者血清腫瘤標志物水平，減少不良反應發生，提高生存質量。