基于數據挖掘的國醫大師潘敏求治療原發性肝癌的用藥規律研究

任迪莎,唐 蔚*，潘 博,周瑋瑋,宋 程,吳潤霞

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410006；3.湖南省腫瘤醫院，湖南 長沙 410013）

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是全世界常見的惡性腫瘤之一，現已成為全球第六大癌癥，也是全球癌癥死亡的第四大原因[1]。中國是PHC 的高發國家之一，據統計，2018 年其發病率居第4 位，死亡率居第3 位，發病率占全部惡性腫瘤的9.2%，死亡率占全部惡性腫瘤的12.9%[2]。PHC 具有病程短、病死率高、預后差等特點[3]。 目前，現代醫學治療PHC 的常用手段主要有外科治療（肝切除術或肝移植術）、經肝動脈化療栓塞術、生物治療（靶向治療、基因治療、免疫治療）、局部消融治療、全身化療、放射治療等[4]。 但單純的西醫治療收效欠佳，且帶來許多不良反應[5]。 潘敏求教授是我國著名的腫瘤防治專家，我國中醫及中西醫結合腫瘤領域的著名專家。 潘敏求教授行醫五十余載，對于中醫藥抗腫瘤治療及抗放化療不良反應具有獨到的經驗，尤其在中醫藥治療PHC 方面經驗頗多，療效顯著。 本研究采集潘敏求教授門診PHC 病歷，通過數據挖掘的方式，總結其治療PHC 的用藥經驗及論治規律。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采集2016 年1 月至2021 年1 月湖南省中醫藥研究院附屬醫院潘敏求教授門診處方中PHC 患者病例181 例，共計272 診次。 記錄內容包括患者一般信息、診斷信息、既往治療情況、癥狀、證型及方藥等。 全部患者均由潘教授親自診治，病案由學生記錄，再經潘教授本人審定。

1.2 納入標準

（1）符合《原發性肝癌診療規范（2019 版）》[6]中的PHC 診斷標準。 （2）病歷資料完整，包括一般信息、診斷信息、既往治療情況、癥狀、證型及方藥等。（3）嚴格按照潘教授處方服藥的患者。

1.3 排除標準

（1）由其他器官腫瘤轉移至肝臟者。 （2）合并有其他系統嚴重疾病者，如嚴重的呼吸、循環疾病或精神障礙，生活無法自理的患者。 （3）不能提供完整資料者。

1.4 數據規范

根據《中醫診斷學》[7]對癥狀描述進行規范和整理，如將夜寐差、入睡困難、易驚醒改為失眠，將不欲食、納呆改為納少等。根據2020 年版《中華人民共和國藥典》[8]中的中藥名稱，對納入病歷中的中藥名稱進行統一規范，如將烏賊骨改為海螵蛸，炒梔子改為焦梔子等。

1.5 建立數據庫

篩選出符合納入標準的PHC 患者，對原始資料進行數據規范化處理，下載軟件Excel 表格模板，將預處理的數據按類別依次錄入，建立PHC 數據庫。 考慮錄入過程中可能出現的紕漏，在完成錄入后，再由雙人負責錄入數據源的審核，及時修正、完善數據庫。

1.6 統計分析

采用中國中醫科學院中藥研究所開發的中醫傳承計算平臺（V3.0），將已預處理的原始數據錄入后，通過統計分析、癥狀分析、方劑分析等板塊進行規律挖掘，得到可視化展示圖表。

2 結果

2.1 患者基本信息分析

錄入系統的患者181 例，其中女性患者36 例，占19.89%，男性患者145 例，占80.11%。 本研究中，PHC 的男性患者發病率顯著高于女性患者。

患者年齡為16～83 歲，平均年齡為（56.64±12.04）歲（多次就診患者取患者首診年齡）。 其中≤45 歲患者27 人，占14.92%；46～55 歲患者55 例，占30.39%；56～65 歲患者54 例，占29.83%；66～75 歲患者38例，占20.99%；≥76 歲患者7 例，占3.87%。 數據表明46～55 歲及56～65 歲這兩個年齡段是PHC 的高發人群。

在181 例PHC 患者中，擁有明確病理學診斷者53 例，其中肝細胞癌30 例，肝內膽管細胞癌19例，混合型1 例，其他特殊類型3 例。 臨床診斷為PHC 患者128 例。 追蹤患者既往史，在181 例患者中，具有乙型肝炎病史患者67 例，丙型肝炎病史患者4 例，血吸蟲病患者1 例。結合患者既往綜合治療情況，手術治療的患者44 例，介入治療的患者47 例，靶向治療的患者25例，免疫治療的患者12 例，化療治療的患者13 例，放療治療的患者12 例。其中40 例患者為腫瘤綜合治療后。

2.2 常見癥狀頻數分布

PHC 患者排名前10 位的癥狀分別是失眠、納少、腹脹、腹痛、神疲乏力、尿黃、大便稀、口干、身目黃染、夜尿多。 其中失眠、納少、腹脹、腹痛出現頻率≥30%。 詳見表1。

表1 272 則PHC 病歷臨床癥狀分布（頻次≥24 次）

2.3 用藥頻次分析

在本次研究的272 個中藥處方中，涉及113 味中藥，用藥總頻次5059 次。 其中出現頻次≥50%的中藥有17 味，出現頻次從高到低依次為甘草、白花蛇舌草、白術、半枝蓮、女貞子、靈芝、重樓、枸杞子、黃芪、菟絲子、焦梔子、陳皮、人參、鱉甲、茯苓、莪術、地耳草。 詳見表2。

表2 272 則PHC 處方高頻中藥頻次分析（頻次≥160）

2.4 中藥性味歸經與功效分析

通過軟件功能中“統計分析”板塊，對272 則治療PHC 的處方中藥物的四氣、五味及歸經進行統計。在中藥四氣中，前3 位為寒性藥（1602 次）、平性藥（1582 次）、溫性藥（1475 次）。中藥五味中，前3 位為甘味藥（3147 次）、苦味藥（2499 次）、辛味藥（1442次）。 中藥歸經中，前3 位為脾經（2749 次）、肝經（2600 次）、肺經（2370 次）。 本次研究共出現113 味中藥，按藥物功效排序，前3 位為補虛類（2035次）、清熱類（958 次）、利水滲濕類（403 次）。 詳見表3。

表3 中藥功效分析

2.5 組方規律分析

使用中醫傳承計算平臺中的方劑分析，通過關聯規則算法，將支持度個數設置為136，置信度設置為0.9，進行核心藥物關系網絡展示，網絡拓撲圖中以焦梔子、地耳草、重樓、人參、白花蛇舌草、莪術、鱉甲、茯苓、陳皮、靈芝、半枝蓮、枸杞子、女貞子、黃芪、甘草、白術、菟絲子17 味中藥為潘教授治療PHC 的核心中藥。 詳見圖1。

圖1 基于關聯規則分析PHC 核心藥物網絡拓撲圖

基于無監督聚類算法進行組方規律分析， 設置聚類個數為9， 得出三組核心組合：（1） 半枝蓮、甘草、女貞子、白花蛇舌草、白術、人參、靈芝、菟絲子、黃芪、枸杞子、鱉甲、重樓、地耳草、莪術、茯苓、焦梔子、土貝母、陳皮、全蝎、土鱉蟲；（2）甘草、白花蛇舌草、白術、半枝蓮、女貞子、靈芝、重樓、枸杞子、陳皮、菟絲子、枳殼、黃芪、焦梔子、茯苓皮、大腹皮、明黨參、稻芽、雞內金、桑白皮、麥芽；（3）甘草、女貞子、白花蛇舌草、白術、半枝蓮、人參、黃芪、枸杞子、黃連、吳茱萸、靈芝、重樓、菟絲子、茯苓、鱉甲、地耳草、焦梔子、莪術、陳皮、當歸。

3 討論

中醫古籍中無PHC 的病名，根據PHC 的臨床表現與特征，PHC 可歸屬于中醫學“黃疸”“癥瘕”“脅痛”“積聚”“肝積”等范疇。本研究發現，46～65 歲是PHC 的好發年齡階段，其中男性的發病率顯著高于女性。 現代醫學認為，PHC 的發病與肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、飲用水的污染、酗酒、肥胖等相關。乙型肝炎病毒不僅是肝細胞癌的最主要誘因，還是肝內膽管細胞癌的重要病因[9]。潘教授認為PHC 的發生與飲食不節、七情內傷、邪毒內傷等相關[10]。 本研究發現，PHC 患者常有失眠、納少、腹脹、腹痛、神疲乏力、尿黃等癥狀，但臨床中很多患者往往疾病初發時無明顯不適，當出現典型癥狀時已進入中、晚期。潘教授總結“瘀、毒、虛”是PHC 的基本病機，以“健脾理氣、化瘀軟堅、清熱解毒”作為治療PHC 的指導原則[11]。

治療PHC 中藥的四氣分布，前3 位為寒性藥、平性藥、溫性藥。隨著PHC 的病情進展，多可見化熱之勢，癌毒多與氣滯、血瘀、濕濁等多種病理因素夾雜，若未及時施治，則耗傷陰血，導致正虛邪實，病情進一步惡化，最終致陰陽離決。 潘教授適當選用寒性藥物，取其清熱解毒之效。 但不可用過于苦寒之品，以免損傷脾胃，故加用溫和之藥，達到扶正氣、祛邪氣目的。 腫瘤的生長和陰陽均有關，寒可凝，熱可郁，從腫瘤本身的陰陽、個人體質的陰陽、抗癌中藥的陰陽等各個維度，在調整陰陽的基礎上重視辨病辨證，為臨床治療腫瘤提供用藥參考[12]。 治療PHC中藥的五味分布，前3 位為甘味藥、苦味藥、辛味藥。甘味藥能補氣養血、扶陽助陰，常用的人參、當歸、巴戟天等補虛藥多為甘味。 苦味藥清泄火毒，瀉火存陰。辛味藥擅走散，行氣活血，對于PHC 引起的瘀毒內結，起到對癥之效。治療PHC 中藥的歸經分布，脾經藥物最多， 體現了潘教授在PHC 的全程治療中，始終強調“治肝當先實脾”的理念。 其次多選用入肝經的藥物，可達到引藥入肝的效果。

通過對潘教授272 首中醫處方進行分析，涉及中藥113 味，綜合藥物頻次、關聯規則來看，潘教授選用人參、黃芪、白術、茯苓、靈芝、枸杞子、女貞子、菟絲子為代表的脾腎方加減。 PHC 患者久病正氣虛耗，常有脾、肝、腎三臟虧虛，故用脾腎方扶正祛邪。重樓、白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒消腫，研究表明，重樓皂苷Ⅵ、重樓皂苷Ⅰ在體外對PHC HepG2、Huh7 細胞的增殖具有明顯抑制作用[13-14]。 白花蛇舌草和半枝蓮通過增殖-凋亡調控機制部分逆轉耐阿霉素肝細胞癌的耐藥[15]。白花蛇舌草-半枝蓮藥對可抑制腫瘤生長[16-17]。 焦梔子清肝膽濕熱之黃疸，入血分而涼血止血、地耳草歸肝膽二經，利濕退黃，清熱解毒。鱉甲入肝腎二經，滋陰退熱，軟堅散結，二藥合用，氣營同治。莪術破氣行氣、消積止痛。陳皮理氣健脾，甘草調和諸藥。治療全過程中重視健脾護胃。納少患者加用谷芽、麥芽、山楂、雞內金等消食開胃藥。 肝主疏泄，脾主運化，故治療PHC 應先調理氣機，用藥可選香附、枳殼、木香等。 若患者腹水嚴重，去茯苓改用茯苓皮，加桑白皮、大腹皮、薏苡仁利水消腫。 PHC 中期，多見化熱之象，可選用蒲公英、夏枯草、紫花地丁、野菊花等藥物清熱解毒。 早期無出血傾向的患者可靈活選用紅花、桃仁等活血化瘀之品。紅花-桃仁藥對主要干預CDK1、AURKA、TOP2A等靶點及HIF-1、p53、PPAR、TNF 等信號通路，實現對PHC 的治療作用[18]。 晚期PHC 患者存在腫瘤破裂出血或消化道出血等并發癥可能性，需慎重施用活血化瘀藥，如已有出血傾向，可加用大黃炭涼血止血[19-20]。 歸肝經的蟲類中藥大多有抗PHC 的趨向性，治療PHC 針對性更強[21]。 地龍、蜈蚣、全蝎、僵蠶等蟲類藥物為“血肉有情之品”，藥性善走行，以其動物之本性，能行又具有攻性，可通經絡、破血逐瘀，其藥效強、藥力猛，有軟堅散結抗癌的獨特療效[22-23]。

通過聚類分析，得出三組藥物組合，三組藥物組合均以脾腎方為基礎方。 潘教授常用人參、白術、黃芪、茯苓、靈芝、菟絲子、枸杞子、女貞子、陳皮為基礎的脾腎方治療PHC。 脾腎方大量使用補氣健脾、平補肝腎陰陽的中藥，體現了扶正補虛乃PHC 治療大法之一。 第一組藥物組合以脾腎方為基礎方，鱉甲、重樓二藥皆歸肝經，鱉甲化瘀軟堅，重樓清熱解毒。白花蛇舌草、半枝蓮清熱散瘀，消炎止痛，與重樓配伍增強抗癌解毒之效。 潘教授加用全蝎、土鱉蟲等蟲類藥物以毒攻毒。 土貝母與莪術藥對是潘教授經驗藥對，能行氣消積、散結拔毒。 地耳草與焦梔子清熱消腫，利濕解毒。此方主治肝膽濕熱證。第二組藥物組合以脾腎方為基礎方，重樓、白花蛇舌草、半枝蓮增效抗癌，雞內金、稻芽、麥芽啟脾助胃，旨在攻補兼用，扶正祛邪。 明黨參在潤肺養陰之外兼有平肝之效。 茯苓皮、大腹皮、桑白皮、陳皮源自五皮散，四藥合用行氣利水。 此方主要用于腹水、下肢水腫、倦怠乏力、腹脹納少的肝郁脾虛證PHC 患者。 第三組藥物組合以脾腎方為基礎方，半枝蓮、重樓、白花蛇舌草三藥協同抗癌。 黃連與吳茱萸配伍，見于《丹溪心法》左金丸，此二藥一主一輔，清火調氣，燥濕散結。當歸與黃芪、人參等補氣藥合用，血旺能載氣，氣足能生血。 此方用于PHC 晚期的氣血兩虧證患者。

本次研究使用中醫傳承計算平臺對國醫大師潘敏求治療PHC 的用藥經驗和用藥規律進行初步總結，傳承名老中醫用藥經驗及學術思想，并對PHC患者的治療提供科學、有針對性的建議。