7435 份非小細胞肺癌病案中醫用藥規律分析

賀佐梅，徐 云，鄧天好，郜文輝，李 麗，，劉雙浩，周婉雙，曾普華*

（1.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南 長沙 410007；2.湘潭市第一人民醫院，湖南 湘潭 411101；3.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208）

原發性支氣管肺癌（primary bronchogenic carcinoma，以下簡稱“肺癌”）發病率和死亡人數均占惡性腫瘤第一位[1]。據統計，2013 年，肺癌占所有女性癌癥死亡人數的26%，占所有男性癌癥死亡人數的28%[2]，其中非小細胞肺癌（non small-cell lung carinoma,NSCLC）發病率占85%[3]。 目前，西醫治療（手術、放療、化療、靶向、免疫治療等）后仍易出現復發轉移，NSCLC 治療的現狀在全球范圍內依然嚴峻，5 年生存率僅為19%[4]，患者的生活質量和生存獲益有待提高。 中醫藥防治肺癌的特色和優勢體現在“多途徑、多環節、多靶點”整體調節作用上，能改善肺癌患者臨床癥狀和生活質量，延緩耐藥、抗復發轉移，可實現“帶瘤生存”[5-7]。

湖南省中醫藥研究院腫瘤中心以國醫大師潘敏求教授為學術帶頭人，整合了臨床、基礎和開發等研究力量，是一家國家級區域中醫腫瘤診療中心，診治了大量NSCLC 患者。 潘教授認為NSCLC 的主要發病病機為肺氣陰虛，邪毒蘊郁，痰毒互結，瘀積成塊[8]。本研究對7435 份NSCLC 病案進行數據挖掘，總結NSCLC 的臨床用藥分布規律，以期為NSCLC 的臨床辨證、治療和用藥提供參考。

1 研究方法

1.1 病例來源

病例來源為湖南省中醫藥研究院附屬醫院2013年1 月至2017 年12 月的住院病歷。 共納入390 例符合條件的患者，因患者多有數十次的復診經過，同一患者重復多次住院的病案視為不同病案， 最終本研究共納入7435 次獨立辨證處方病例。

1.2 倫理審查

該研究經湖南省中醫藥研究院附屬醫院醫學倫理委員會審核通過。醫學倫理批號：HZL(K)20171022-001-01C。 所有病案報告均為漢族人，且相互之間無親緣關系。

1.3 病例選擇

1.3.1 西醫診斷標準 NSCLC 西醫診斷標準參考《臨床診療指南·呼吸病學分冊》[9]：患者通過胸片、胸部CT 等無創性檢查，或者采用纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺、手術探查活檢等有創性檢查診斷為原發性支氣管肺癌；在手術過程中取肺部標本，或者通過纖維支氣管鏡檢查、肺部穿刺等方法取得肺或支氣管標本，或者對頸部腋下淋巴結等活檢支持NSCLC的診斷；通過痰液、抽吸、沖洗、纖維支氣管鏡毛刷等方法取得標本，經檢驗符合NSCLC。 參考《中華醫學會腫瘤學會肺癌臨床診療指南》[10]， 對NSCLC病理分類包括以下幾類：鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、大細胞肺癌、腺癌混雜亞型。

因該項目主要開展以藥（方）測證研究，故未設置中醫證型診斷標準。

1.3.2 納入標準 符合西醫診斷標準；病理診斷確診為NSCLC 患者；患者姓名、性別、年齡、診療卡號等基本信息完整；主訴、現病史、診斷、治法、用藥等診療信息完整；年齡30～90 歲；接受中醫藥治療至少10 個月。

1.3.3 排除標準 病例信息不完善；終末期生存時間少于2 個月；合并有其他需同時治療的惡性腫瘤者；合并精神疾病或活動性結核患者。

1.4 住院病歷調查內容

主要包括一般項目、病史、主癥、伴隨癥、舌象、脈象及體征、實驗室檢查、輔助檢查、中西醫診斷、中西醫治療，提取的NSCLC 患者所有的中藥處方中藥名稱和劑量等。

1.5 數據預處理

參照全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材《中藥學》[11]及《中華人民共和國藥典》2020 版[12]規范中藥的名稱、功效分類、性味和歸經。 如“白參”標準化為“人參”；“仙靈脾”標準化為“淫羊藿”；“麥門冬”標準化為“麥冬”等。

1.6 數據挖掘方法

頻數分析運用SPSS 21.0 對數據庫中的藥物進行頻次、頻率統計；運用SPSS 21.0 對數據庫中的藥物進行因子分析；本研究中關聯規則應用SPSS Modeler 14.1 軟件進行運算，采用Apriori 算法在“模型”中設置最低條件支持度為40%，最小置信度為80%，提升度大于1 時，篩選藥物-藥物關系；應用SPSS Modeler 14.1 軟件進行復雜網絡分析。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

本研究共提取處方7435 份，使用頻次居前40位藥物為：甘草、黃芪、白術、白花蛇舌草、茯苓、半夏、半枝蓮、人參、枸杞子、女貞子、樹舌、陳皮、重樓、麥冬、百合、三七、菟絲子、桔梗、臭牡丹、全蝎、莪術、桑白皮、夏枯草、黃芩、薏苡仁、浙貝母、雞內金、麥芽、南沙參、北沙參、谷芽、靈芝、茯苓皮、砂仁、黨參、壁虎、土貝母、郁金、牡蠣、杏仁。 詳見表1。

表1 7435 份NSCLC 使用頻次居前40 位的中藥統計

2.2 用藥頻次超過250 次的中藥功效歸類

中藥功效歸類以清熱解毒藥（用藥總頻次為26 978 次）、補氣藥（用藥總頻次為25 551 次）、補陰藥（用藥總頻次為19 401 次）、 化痰止咳平喘藥（用藥總頻次為17 528 次）、化瘀通絡藥（用藥總頻次為16 497 次）為主。 此外，其他功效分類中，頻次較高的主要有：利水祛濕類中藥處方總頻次為9203次、健脾消食藥4862 次、理氣藥4736 次、平肝息風藥4712 次、溫里藥3738 次、止血藥3061 次、收澀藥983 次等。 詳見表2。

2.3 因子分析

選擇使用頻次在1000 以上的39 味中藥， 分別建立變量，采用主成分分析的方法提取公因子方差,Bartlet 球形度檢驗P＜0.001，各組間存在顯著相關性；KMO（Kaiser Meyer Olkin）=0.682＞0.5，故這些高頻藥物作為變量適合進行因子分析。 提取累計貢獻率在59%的前13 個公因子，選取因子載荷矩陣中載荷系數為正值且在某公因子載荷量＞0.2 的中藥變量納入相應公因子。 因子分析的結果說明了NSCLC 臨床處方主要以益氣、補陰、化瘀、解毒治法為主，輔以健脾、化痰、理氣、利水。 詳見表3。

表3 處方因子分析

2.4 藥-藥組合的關聯規則

對錄入的7435 首處方中392 味中藥進行Apriori關聯分析，分別將392 味中藥導入“前項”與“后項”欄目中。 在“模型”中設置最低支持度為40%，最小置信度為80%，提升度大于1，最大前項數為3時，結合臨床實際情況，共篩選得到27 個滿足上述規則藥對組合。NSCLC 最常用藥對有：黃芪-女貞子；白術-茯苓、白花蛇舌草；白術-枸杞子、黃芪；白術-枸杞子；黃芪-枸杞子；黃芪-人參、白術等（此分析除去了頻次最高的調和藥甘草)。 詳見表4。

表4 高頻次用藥關聯規則分析（最低支持度為40%，最小置信度為80%，提升度大于1）

2.5 復雜網絡分析圖

中藥復方藥物之間是根據藥物作用、禁忌關系、藥性藥效、病癥原由等所建立的復雜相互關系。 復雜網絡是研究復方藥物配伍規律實現可視化的常用研究手段。 本研究通過復雜網絡分析發現白術、茯苓、黃芪、白花蛇舌草、枸杞子、女貞子、半枝蓮、重樓、半夏等藥物之間存在較明顯的關聯關系，且隨著圖中線條的增粗，藥物之間的關聯逐漸增強。由網絡圖可看出，黃芪-白術、黃芪-白花蛇舌草、白術-白花蛇舌草、白術-茯苓等為常用藥對。 詳見圖1。

圖1 高頻次藥物-藥物復雜網絡分析圖

3 討論

肺癌屬中醫學“息賁”“肺積”“咳嗽”“喘息”“胸痛”“痰飲”“勞咳”等范疇，臨床上以咳嗽、痰中帶血、胸痛等為主要癥狀。 《醫宗必讀·積聚》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之。 ”《諸病源候論·積聚候》云：“積聚者，由陰陽不和，腑臟虛弱，受于風邪，搏于臟腑之氣所為也。 ”可見，肺癌的發生不外乎正虛與邪實兩大病機，正虛是肺癌形成的基本病機。NSCLC 為肺癌一種，其以機體正氣虧虛，臟腑功能虧虛為基礎，繼而肺主氣、司呼吸、通調水道等功能失職，氣滯、血瘀、痰濕聚而為病。 《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》曰：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰為食為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結成形而有塊。 ”痰結、血瘀和毒聚為NSCLC 的主要病理因素。痰瘀阻肺，肺失宣肅，氣血失和導致痰瘀互結，久之則積聚成塊。肺失宣降，脾失健運，水濕淫浸，內生痰飲，痰阻氣滯，氣滯血瘀，痰、瘀、氣滯膠著成為有形之實邪。 因其本虛標實，“癌毒”“瘀”“痰”“虛”并存而出現一系列的虛實夾雜證[13]。“癌毒”既是肺癌發生的先決條件和重要因素，又是氣滯、血瘀、痰濁等蘊結而成的一種病理產物。 因此，扶正抗癌為主要治則，具體表現為益氣、補陰、化痰、化瘀、解毒抑癌等。

本研究中藥物頻次分析結果表明，甘草、黃芪、白術、白花蛇舌草、茯苓、半夏、半枝蓮、人參、枸杞子、女貞子、三七、全蝎等藥物頻次最高。這些高頻次的藥物主要具有益氣、補陰、化瘀、解毒、化痰之效。 中藥功效歸類以清熱解毒藥（用藥總頻次為26 978次）、補氣藥（用藥總頻次為25 551 次）、補陰藥（用藥總頻次為19 401 次）、 化痰止咳平喘藥（用藥總頻次為17 528 次）、化瘀通絡藥（用藥總頻次為16 497 次）為主。中藥頻次分析與中藥功效分類分析的結果均與NSCLC“癌毒”“瘀”“痰”“虛”的病機一致。根據上述治則所確定的治法， 對其證素進行反推，發現NSCLC 患者的病性證素主要有氣虛、陰虛、血瘀、痰、濕、熱、毒等，病位證素主要有肺、脾、腎、肝等，這一結論與本團隊前期進行的分析NSCLC 的中醫證素研究結論相一致[14]。

通過對高頻藥物的因子分析可知，F1 含有壁虎、全蝎、莪術、半夏、女貞子、黃芪、南沙參、重樓、半枝蓮、砂仁（益氣、補陰、化瘀、解毒）；F2 含有枸杞子、菟絲子、女貞子、黃芪、人參、莪術、白術（益氣、補陰）；F3 含有麥芽、谷芽、雞內金（健脾）；F4 含有全蝎、女貞子、牡蠣、夏枯草、土貝母、半枝蓮、白花蛇舌草（化瘀、解毒）；F5 含有人參、白術、白花蛇舌草（益氣、解毒）；F6 含有茯苓皮、桑白皮（利水消腫）；F7含有北沙參、重樓、半枝蓮、白花蛇舌草、三七（補陰、化瘀、解毒）；F8 含有臭牡丹、白花蛇舌草、百合、桔梗（補陰、解毒、化痰）；F9 含有人參、樹舌、三七（益氣、化瘀、解毒）；F10 含有半夏、薏苡仁、黨參、三七（健脾、益氣、化痰）；F11 含有茯苓、半枝蓮、黨參、陳皮、甘草（健脾、益氣、理氣、化痰、解毒）；F12 含有郁金、桔梗、甘草（益氣、化痰、理氣、化瘀）；F13 含有雞內金、南沙參、半枝蓮、三七、黃芩（健脾、補陰、解毒、化瘀）。因子分析的結果說明，NSCLC 臨床處方主要以益氣、補陰、化瘀、解毒、化痰治法為主，輔以健脾、理氣、利水等。 關聯規則分析表明，NSCLC 常用藥對有：黃芪-女貞子；白術-茯苓、白花蛇舌草；白術-枸杞子、黃芪；白術-枸杞子；黃芪-枸杞子；黃芪-人參、白術等。 黃芪性甘微溫，歸脾、肺經，為補中益氣要藥，既善入脾胃補中益氣，又能入肺補益肺氣；人參味甘微苦、性微溫，歸肺、脾、心經，為補肺、補脾要藥，且可補益心氣，黃芪、人參配伍使用，補益脾肺之功相得益彰；白術補氣健脾，與人參、黃芪相協，益氣補脾之力益著；茯苓健脾滲濕，與白術配伍，白術補中健脾，守而不走；茯苓滲濕助運，走而不守，健脾助運之功益彰。現代醫學研究表明，多種健脾益氣藥具有廣泛抗腫瘤效果。 例如，黃芪具有多成分、多靶點、多途徑協同作用的特點[15]。 含黃芪的中草藥方聯合放療可能通過提高治療效果和降低放療的毒性而使NSCLC 患者受益[16]。 人參皂苷Rg3 對NSCLC 有多重治療作用，人參皂苷Rg3 可以增強藥效，降低化療藥物毒性，與單純一線化療用藥相比，人參皂苷Rg3 聯合一線化療用藥能更好地提高客觀緩解率[17-18]。氣是津液化生的動力。 黃芪-枸杞子相配，黃芪補益脾肺之氣，枸杞子滋養腎陰，氣能生津、行津、攝津，共奏益氣補陰之效，臨床中常用于放化療后骨髓抑制、疲乏等情況[19]。黃芪-女貞子相配，黃芪性微溫，女貞子性涼，二藥配伍，一溫一涼，寒熱并用，氣陰雙補，相反相成，使黃芪溫補而不助熱耗氣傷陰；女貞子涼補滋陰而不傷陽，由女貞子和黃芪兩味藥物組成的中藥復方制劑“貞芪扶正制劑”，是目前臨床使用的一線輔助治療癌癥的藥物，可提高機體免疫力、促進機體正常功能恢復[20]。 補腎藥物可能通過增加破骨細胞生成抑制因子（osteoclastogenesis inhibitory factor, OCLF)蛋白的表達，從而抑制破骨細胞活性,抑制肺腺癌細胞的骨轉移；同時，還可能通過抑制NF-κB 受體激活蛋白配體（receptor activator of NFκB ligand, RANKL）及白細胞介素（interleukin, IL)的表達從而抑制腫瘤組織對骨質的溶骨性破壞[21]。有研究表明，黃芪-女貞子可調控酪氨酸激酶受體2、表皮生長因子受體等靶蛋白及癌癥中的蛋白多糖通路、癌癥中的微小mRNA（micro RNA）等通路等發揮抗癌治療作用[22]。白術、茯苓、白花蛇舌草相配是扶正抗癌常用藥對。 白術、茯苓健脾益氣，白花蛇舌草清熱解毒，藥理學研究顯示，白花蛇舌草可激活免疫，通過調節多種途徑達到抗炎、抗增殖和抗遷移的治療效果[23]。

綜上所述，本研究通過對NSCLC 電子病歷進行數據挖掘，表明了臨床繁雜數據是有規律可循的。臨床上NSCLC 病癥多繁雜，究其本質離不開“毒”“痰”“瘀”“虛”幾大要素，治療多以益氣、補陰、化痰、化瘀、解毒治法為主，兼以健脾、理氣、利水，為臨床治療NSCLC 用藥提供了參考。 然而，中醫藥在NSCLC發生發展各階段的用藥特點與放療、化療、靶向治療、免疫治療等治療的具體協同作用機制有待于進一步挖掘及總結。